Bare lymphocyte syndrome type II; HLA class II deficiency - CIITA, RFX5, RFXANK and RFXAP genes

[Linfocito desnudo tipo II, Síndrome del …; Deficiencia de HLA de clase II  - Genes CIITA, RFX5, RFXANK y RFXAP]

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El síndrome de linfocito desnudo tipo II (BLSII), también denominado deficiencia de HLA de clase II, es una forma de inmunodeficiencia combinada severa caracterizada por un defecto profundo en la expresión de MHC II constitutiva y de interferón-gamma, la ausencia de respuesta celular y humoral de la célula de T a la exposición al antígeno, hipogammaglobulinemia y alteración de la producción de anticuerpos. La consecuencia incluye extrema susceptibilidad a las infecciones virales, bacterianas y fúngicas.

Los signos y síntomas de la enfermedad pueden incluir diarrea persistente e intensa, malabsorción, neutropenia y disfunción de neutrófilos, candidiasis mucocutánea, infecciones del tracto respiratorio superior e inferior y otras infecciones bacterianas. Los organismos más frecuentes incluyen Hemophilus influenzaeCandida albicans, Herpes simple, Citomegalovirus, y Adenovirus. 

El síndrome de linfocito desnudo tipo II es debido a mutaciones en los genes que codifican proteínas que normalmente regulan la expresión de los genes MHC II. Los genes en los que se han identificado mutaciones en individuos afectados incluyen el gen CIITA (class II major histocompatibility complex transactivator), el gen RFX5 (regulatory factor X5), el gen RFXANK (regulatory factor X associated ankyrin containing protein) y el gen RFXAP (regulatory factor X associated protein). Las proteínas MHC de clase II se encuentran en la superficie de varios tipos de células inmunitarias, donde juegan un papel importante en la respuesta inmunitaria del organismo a los invasores extraños, como bacterias, virus y hongos. Estas proteínas se unen a péptidos de los invasores externos para que otras células especializadas del sistema inmunológico puedan interactuar con ellas. Cuando estas células del sistema inmunitario reconocen que los péptidos son nocivos, activan los linfocitos y otras células inmunitarias para que lancen las respuestas para deshacerse de los invasores extraños.

El gen CIITA (class II major histocompatibility complex transactivator), situado en el brazo corto del cromosoma 16 (16p13.13), codifica una proteína ácida con un dominio de activación transcripcional 4 LRRs y un dominio de unión a GTP. La proteína se encuentra en el núcleo y actúa como un regulador positivo de los genes de histocompatibilidad de clase II, el principal complejo de transcripción de genes, referido como "factor principal de control" para la expresión de estos genes. La proteína también se une a GTP y utiliza la unión de GTP para facilitar su propio medio de transporte en el núcleo. Una vez en el núcleo, no se une el ADN sino que utiliza una actividad intrínseca acetiltransferasa (AT) para actuar de una forma coactivadora similar. La proteína CIITA también parece desempeñar un papel en la mejora de la transcripción de los genes de histocompatibilidad de clase I, que codifican proteínas del sistema inmunitario denominadas proteínas MHC de clase I. Al igual que las proteínas MHC de clase II, las proteínas MHC de clase I se unen a péptidos de invasores extraños y los presentan a células específicas del sistema inmunitario. Se han identificado más de una docena de mutaciones en el gen CIITA en individuos con síndrome del linfocito desnudo tipo II. Las mutaciones descritas dan lugar a una deficiencia de CIITA para coordinar los factores que activan la transcripción del gen MHC clase II lo que inhibe la síntesis de proteínas MHC de clase II. En consecuencia, los linfocitos y otras células inmunes carecen de cualquier proteína MHC de clase II en su superficie, y el organismo tiene dificultad para deshacerse de bacterias, virus y hongos, lo que lleva a las infecciones persistentes características de BLS II.

El gen RFX5 (regulatory factor X5), situado en el brazo largo del cromosoma 1 (1q21.3) codifica, al igual que el gen CIITA, una proteína que ayuda a controlar la transcripción de los genes de histocompatibilidad de clase II. La proteína RFX5 es parte del complejo regulador del factor X (RFX). Este complejo se adhiere a una región específica de ADN implicada en la regulación de la actividad del gen MHC clase II. El complejo RFX también parece desempeñar un papel en la transcripción de los genes MHC de clase I. La mayoría de las mutaciones en el gen RFX5, dan lugar a deleciones de nucleótidos. Se ha identificado una deleción de 10 nucleótidos que implica a los nucleótidos 259-268 en el gen RFX5 situado antes de la región de unión al ADN. Esta supresión conduce a un desplazamiento del marco de lectura seguido por un codón de parada situado 66 nucleótidos posteriores. Otra deleción consiste en la supresión de 4 nucleótidos en las posiciones 312-315 del ADNc. Otra mutación en el nucleótido 1032 consiste en la conversión de un codón de arginina (CGA) por un codón de parada precoz (TGA). Las mutaciones en el gen RFX5 dan lugar a la síntesis de una proteína RFX5 anormalmente corta que probablemente no funcione adecuadamente. Estos cambios afectan la unión del complejo RFX al ADN, lo que impide la transcripción de las proteínas MHC de clase II. En consecuencia, los linfocitos carecen de cualquier proteína MHC clase II en su superficie, y el organismo tiene dificultades para deshacerse de bacterias, virus y hongos, lo que lleva a las persistentes infecciones características de BLS II.

El gen RFXANK (regulatory factor X associated ankyrin containing protein), situado en el brazo corto del cromosoma 19 (19p13.11), codifica una proteína que ayuda a controlar la transcripción de los genes de histocompatibilidad de clase II. Al igual que el gen RFX5, la proteína RFXANK es parte del complejo regulador del factor X (RFX). Las mutaciones en el gen RFXANK son la causa genética más frecuente del síndrome de linfocito desnudo tipo II. Se han identificado más de 40 mutaciones en este gen en individuos afectados. Las mutaciones descritas dan lugar a la síntesis de una proteína alterada que probablemente no funcione adecuadamente. Estos cambios afectan la unión del complejo RFX al ADN, lo que impide la transcripción de las proteínas MHC de clase II.

El gen RFXAP (regulatory factor X associated protein), situado en el brazo largo del cromosoma 13 (13q13.13) codifica una proteína asociada a RFX (RFXAP) que ayuda a controlar la transcripción de los genes del complejo MHC de clase II. Se han descrito al menos siete mutaciones en el gen RFXAP que dan lugar al desarrollo del síndrome del linfocito desnudo tipo II (BLS II). Entre las mutaciones identificadas se ha descrito una mutación de desplazamiento de marco de lectura en cada alelo del gen RFXAP. Un alelo contenía una G adicional insertada en una secuencia de 6 residuos guanosina (nucleótidos 413-418). El otro alelo contenía una guanosina adicional insertada en una secuencia de 4 residuos guanosina (nucleótidos 505-508). Los desplazamientos del marco de lectura resultantes dan lugar al uso de codones prematuros fuera del marco de parada situada en el nucleótido 433 en el primer alelo y en el nucleótido 638 en el segundo. Por su parte, una mutación homocigota que afecta a un lugar donador situado posteriores al exón 4 del gen RFXANK da como resultado una deleción de 28 aminoácidos. Otros cambios genéticos RFXANK dan lugar a la pérdida de la función del gen. Estos cambios afectan la unión del complejo RFX al ADN, lo que impide la transcripción de las proteínas MHC de clase II. En consecuencia, los linfocitos carecen de cualquier proteína MHC clase II en su superficie, y el organismo tiene dificultades para deshacerse de bacterias, virus y hongos, lo que lleva a las infecciones características de BLS II.

Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo, es decir, ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con el síndrome del linfocito desnudo tipo II (BLS II), mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes CIITA, RFX5, RFXANKy RFXAP, y su posterior secuenciación.

 

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).