Branquio-oto-renal, Síndrome  de…, (Branchiootorenal syndrome -BOR-) - Genes EYA1, SIX1 y SIX5

El síndrome branquio-oto-renal (BOR), es un proceso genético que provoca el  desarrollo anormal de los tejidos del cuello y malformaciones en oídos y riñones, con una rango de variabilidad muy amplio. Los individuos con este síndrome presentan un desarrollo anormal del segundo arco branquial originándose quistes de la hendidura branquial, que pueden fistulizarse a la superficie del cuello. La mayoría de las personas con BOR tienen pérdida de audición y otras anomalías auditivas. Según el lugar de afectación del oído puede conllevar una sordera neurosensorial, debida a cambios en el oído interno, o una sordera conductiva, debida a cambios en el oído medio, o mixta si los cambios se producen en ambos. Otras anomalías incluyen malformaciones del oído interno, del oído medio, o del oído externo. BOR produce también malformaciones renales, malformaciones urológicas, hipoplasia o agenesia renal, displasia renal o quistes renales, quepueden ser de leves a graves, y afectar a uno o ambos riñones.

El síndrome de BOR, está originado por mutaciones en los genes EYA1, SIX1, y SIX5. Alrededor del 40 % de las personas con esta enfermedad tienen una mutación en el gen  EYA1. Las mutaciones genéticas en SIX1 son una causa mucho menos frecuente de la enfermedad, mientras que las mutaciones en el gen SIX5 se han identificado en un pequeño número de personas con síndrome BOR, aunque existen dudas acerca de si las mutaciones en este gen dan lugar a la enfermedad.

El gen EYA1 (coactivador transcripcional de fosfatasa 1), se encuentra en el brazo largo del cromosoma 8 (8q13.3) y codifica la síntesis de proteínas reguladoras de la actividad de otros genes, al ser un coactivador de la transcripción, que pertenece a una familia de genes llamados PTP (proteína tirosina fosfatasas). La proteína EYA1 interactúa con otras proteínas esenciales para la formación normal de muchos tejidos, incluyendo el segundo arco branquial. Se han descrito más de 160 mutaciones en el gen EYA1, como responsables del desarrollo del síndrome branquio-oto-renal. Muchas de estas mutaciones son debidas a cambios en la estructura tridimensional de la proteína EYA1, lo que le impide su interacción normal con otras proteínas. Debido a que estas interacciones proteicas son necesarias para la activación de ciertos genes durante el desarrollo embrionario, la proteína alterada EYA1 interrumpe el desarrollo normal de muchos tejidos antes del nacimiento. Los principales signos y síntomas del síndrome son consecuencia de un desarrollo anormal del segundo arco branquial, oídos y riñones. También se han identificado individuos con síndrome BO que comparten  características con el síndrome BOR, pero sin afectación renal. Ambas alteraciones BO y BOR, son por lo demás tan similares que con frecuencia se consideran el mismo síndrome, ya que no está aún claro por qué algunas mutaciones de EYA1 provocan afecciones renales y otras no.           

El síndrome de BOR también puede ser debido a mutaciones en otros dos genes, el gen  SIX1 situado en el brazo largo del cromosoma 14 (14q23,1) y el gen SIX5, situado en el brazo largo del cromosoma 19 (19q13,32). Ambos genes pertenecen a un grupo de genes llamados homeobox que codifican para la síntesis de proteínas que actúan como factores de transcripción de otros genes que dirigen el desarrollo. La proteína SIX1 y SIX5 interactúan con otras proteínas, incluyendo la proteína EYA1, y son importantes para la morfogénesis del segundo arco branquial, oídos, riñones, nariz, timo, y de la musculatura esquelética. Al menos se sabe que 9 mutaciones en SIX1 y 4 mutaciones en SIX5 causan las características del síndrome. Cada una de las mutaciones conocidas se produce por la sustitución de un aminoácido en la proteína SIX1 ó SIX5, lo que anula la interacción con otras proteínas tales como EYA1. Otras mutaciones afectan a la capacidad de las proteínas para unirse al ADN. Ambas funciones son necesarias para regular la actividad proteica durante el desarrollo embrionario. Cuando las proteínas son defectuosas, se interrumpe el desarrollo normal de ciertos tejidos antes del nacimiento, apareciendo los principales signos y síntomas del síndrome BOR. En algunos casos, la misma mutación genética SIX1 ó SIX5 dan lugar al síndrome BOR en algunos individuos, mientras que en otros dan lugar al síndrome BO. No está aún claro por qué algunas mutaciones de SIX1 ó SIX5 provocan afecciones renales y otras no.

El síndrome BOR tiene un patrón hereditario autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para que la enfermedad se exprese.En alrededor del 90 % de los casos, una persona afectada hereda la mutación de un progenitor afectado. Los casos restantes son debidos a nuevas mutaciones en el gen y se producen en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con el síndrome branquio-oto-renal (BOR), mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes EYA1, SIX1 y  SIX5, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).