Leucoencefalopatía megalencefálica con quistes subcorticales; Leucoencefalopatía megalencefálica vacuolizante con quistes subcorticales; Enfermedad de Van der Knapp (Megalencephalic leukoencephalopathy with subcortical cysts; Vacuolating megalencephalic leukoencephalopathy with subcortical cysts; Van der Knapp disease) – Genes MLC1 y HEPACAM.
La leucoencefalopatía megalencefálica con quistes subcorticales es una enfermedad progresiva que afecta el desarrollo y función del cerebro. Los individuos afectados tienen megalencefalia, que es evidente al nacer o a lo largo del primer año de vida, que induce una macrocefalia y una alteración de la sustancia blanca cerebral (leucoencefalopatía). La sustancia blanca está hinchada y vacuolizada, y con el tiempo disminuye la hinchazón y se atrofia la mielina, desarrollando quistes subcorticales. Clínicamente, los afectados presentan espasticidad muscular y ataxia, con una incapacitación motora variable de unos afectados a otros. Algunas personas afectadas pierden la capacidad de caminar, mientras que otras pueden hacerlo durante años. Otros signos y síntomas de la enfermedad incluyen atetosis, disfagia y disartria. A pesar de las anomalías cerebrales generalizadas, la capacidad intelectual está poco afectada. Más de la mitad de los afectados desarrollan crisis epilépticas que pueden ocurrir espontáneamente o tras alguna afectación craneal.
Se han descrito tres tipos de leucoencefalopatía megalencefálica con quistes subcorticales, que se diferencian por sus signos y síntomas así como por su causa genética. Los tipos 1 y 2A tienen diferentes causas genéticas, pero son casi idénticos en cuanto a los signos y síntomas. Los tipos 2A y 2B tienen la misma causa genética, pero los signos y síntomas del tipo 2B con frecuencia comienzan a mejorar después de un año. En general, después de la mejora, las personas con el tipo 2B presentan macrocefalia y pueden manifestar discapacidad intelectual.
Esta enfermedad, es debida a mutaciones en el gen MLC1 (Megalencephalic Leukoencephalopathy with subcortical Cyst 1), o en el gen HEPACAM (Hepatic and Glial Cell Adhesion Molecule). Aproximadamente el 5% de las personas con leucoencefalopatía megalencefálica con quistes subcorticales no tienen identificadas mutaciones en el gen MLC1 o HEPACAM. En estos individuos, se desconoce la causa de la enfermedad.
El gen MLC1, situado en el brazo largo del cromosoma 22 (22q13.33), codifica una proteína que se encuentra en el cerebro, el bazo y los leucocitos. Dentro del cerebro, la proteína se encuentra en las células astrogliales, que protegen y mantienen a las neuronas. Además, intervienen en las uniones entre células astrogliales, y probablemente en el trasporte de moléculas a través de la barrera hematoencefálica, así como entre el cerebro y el líquido cefalorraquídeo. La función precisa de la proteína en las células astrogliales, en el bazo y en los leucocitos se desconoce. Se han identificado más de 80 mutaciones en el gen MLC1 causantes de leucoencefalopatía megalencefálica con quistes subcorticales. Las mutaciones en el gen MLC1 son responsables del tipo 1 de la enfermedad y representan, aproximadamente, el 75% de todos los casos. La mayoría de estas mutaciones cambian aminoácidos que se utilizan en la síntesis de la proteína MLC1, lo que impide la codificación de una proteína MLC1 funcional. La mayoría de las mutaciones probablemente alteran la estructura de la proteína o impiden su síntesis. No está claro cómo la falta de proteína MLC1 funcional afecta el desarrollo y funcionamiento del cerebro, dando lugar a los signos y síntomas de la enfermedad.
El gen HEPACAM, situado en el brazo largo del cromosoma 11 (11q24.2), codifica la proteína GlialCAM. Esta proteína se encuentra en las células hepáticas y en las células gliales. En las células del hígado, la proteína GlialCAM juega un papel en la adhesión y el movimiento celular. En las células gliales, se une a otras proteínas GlialCAM o a las proteínas MLC1 y CLC-2. GlialCAM asegura que estas proteínas son transportadas a las uniones que conectan las células gliales vecinas. Sin embargo, la función de GlialCAM en la unión celular no está clara. Se han identificado al menos 20 mutaciones en el gen HEPACAM en las personas con leucoencefalopatía megalencefálica con quistes subcorticales. Las mutaciones en el gen HEPACAM son responsables de los tipos 2A y 2B de la enfermedad. En conjunto, estos tipos representan el 20% de todos los casos. Todas las mutaciones dan lugar a una proteína no funcional. No está claro cómo la deficiencia de proteína GlialCAM funcional altera el desarrollo y funcionamiento del cerebro, provocando los signos y síntomas de la enfermedad.
En todos los casos de leucoencefalopatía megalencefálica con quistes subcorticales debidos a mutaciones en el gen MLC1 y algunos casos debidos a mutaciones en el gen HEPACAM se hereda con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad. Sin embargo, la leucoencefalopatía megalencefálica con quistes subcorticales tipo 2B se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia alterada del gen HEPACAM en cada célula es suficiente para que se exprese la alteración. La mayoría de los casos de tipo 2B de la enfermedad, son debidos a nuevas mutaciones en el gen HEPACAM durante la formación de las células reproductivas o a comienzos del desarrollo embrionario. Estos casos ocurren en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con leucoencefalopatía megalencefálica con quistes subcorticales, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes MLC1 y HEPACAM, respectivamente, y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).