Cardiomiopatía ventricular derecha arritmogénica (Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy) - Genes PKP2, CTNNA3, DES, DSC2, DSG2, DSP, JUP, LMNA, PLN, RYR2, TGFB3, TTN y TMEM43
La cardiopatía arritmogénica ventricular derecha (ARVC: Arrhythmogenic right ventricular cardiomiopathy), también denominada displasia arritmogénica del ventrículo derecho (ARVD), es una forma de enfermedad cardíaca que suele presentarse en la edad adulta, con afectación del miocardio. Esta enfermedad causa con el tiempo el fracaso del miocardio, incrementando el riesgo de arritmia y muerte súbita. En sus etapas iniciales, puede no provocar ningún síntoma. Sin embargo, los afectados pueden tener riesgo de muerte súbita, especialmente durante la realización de ejercicios extenuantes. Cuando existen síntomas, lo más frecuente es que incluyan palpitaciones, pérdidas de conciencia, o síncopes. Con el tiempo pueden provocar dificultad respiratoria e hinchazón anormal en piernas y abdomen. Si el miocardio se daña en exceso, en las etapas finales, puede provocar fracaso cardíaco. El proceso puede no diagnosticarse porque puede ser difícil detectar personas con síntomas leves o sin ellos.
Este proceso puede ser debido a alteraciones en al menos 13 genes. Muchos de estos genes, están implicados en la función de los desmosomas, que unen unas células musculares a otras. Los desmosomas proporcionan rigidez al miocardio e intervienen en las uniones intercelulares entre células adyacentes. Las mutaciones en estos genes son las responsables de la alteración de la función normal de los desmosomas. Cuando los desmosomas no actúan correctamente, las células del miocardio se separan unas de otras y mueren, principalmente cuando el músculo cardíaco se encuentra bajo estrés, como ocurre con el ejercicio intenso. Estos cambios, inicialmente afectan al miocardio que rodea al ventrículo derecho. El miocardio dañado se va sustituyendo progresivamente por grasa y tejido cicatricial. Conforme el tejido anormal se constituye, las paredes del ventrículo derecho se van ensanchando, impidiendo que impulse la sangre correctamente. Estos cambios, también alteran las señales eléctricas que controlan los latidos, provocando arritmia. Las mutaciones genéticas se han encontrado en aproximadamenbte el 60 % de las personas afectadas de ARVC.
Las mutaciones en el gen PKP2 son las más frecuentes. El gen PKP2 (plakophilin 2), situado en el brazo corto del cromosoma 12 (12p11) codifica la plakophilina, una proteína que se encuentra en las células musculares del miocardio. En estas células, la proteína participa en los cromosomas que unen unas células con otras, proporcionando rigidez al miocardio y transmitiendo señales entre las células. Se han identificado más de 50 mutaciones en el gen PKP2 en las personas con cardiopatía arritmogénica ventricular derecha. Algunas mutaciones del gen PKP2 hacen sintetizarse una plakophilina 2 anormalmente corta. Otras mutaciones alteran la estructura de la plakophilina 2, añadiendo, quitando o cambiando algunos aminoácidos. Como consecuencia, se codifica una proteína anómala que altera la formación y función de los desmosomas. Sin desmosomas normales, las células del miocardio se separan unas de otras y mueren, sobre todo cuando el músculo cardíaco se encuentra en estrés, como en situaciones de ejercicio intenso. El miocardio dañado, se va sustituyendo progresivamente por grasa y tejido cicatricial. Conforme se va constituyendo este tejido anormal, las paredes del ventrículo derecho se van dilatando, y no bombean la sangre de forma eficaz. Estos cambios, también alteran las señales eléctricas que controlan el latido cardíaco, lo que puede provocar la arritmia.
Además del gen PKP2, se han identificado mutaciones en otros 12 genes en individuos con cardiopatía arritmogénica ventricular derecha. Estos genes incluyen:
- CTNNA3 (catenin alpha 3), (10q21.3).
- DES (desmin), (2q35).
- DSC2 (desmocollin 2), (18q12.1).
- DSG2 (desmoglein 2), (18q12.1).
- DSP6p24.3).
- JUP (junction plakoglobin), (17q21.2).
- LMNA (lamin A/C), (1q22).
- PLN6q22.31).
- RYR2 (ryanodine receptor 2), (1q43).
- TGFB3 (transforming growth factor beta 3), (14q24.3).
- TMEM43 (transmembrane protein 43), (3p25.1).
- TTN2q31.2).
Aproximadamente la mitad de los casos ocurren en familias. La mayoría de los casos familiares tienen un patrón de herencia autosómico dominante, por lo que una sola copia alterada del gen en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. En casos excepcionales, la ARVC tiene un patrón de herencia autosómico recesivo en los que ambas copias del gen en cada célula están afectadas. En estos casos los progenitores, son portadores de una copia mutada del gen, pero no muestran signos, ni síntomas de la enfermedad.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con cardiopatía arritmogénica ventricular derecha (ARVC), mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes PKP2, CTNNA3, DES, DSC2, DSG2, DSP, JUP, LMNA, PLN, RYR2, TGFB3, TTN y TMEM43, respectivamente, y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: para los casos en que pueda existir una herencia familiar con mutaciones germinales, sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre). Para los casos de mutaciones somáticas, tejido procedente de biopsia.