Amiloidosis angiopática cerebral hereditaria (Hereditary cerebral amyloid angiopathy) - Genes APP, CST3 y ITM2B
Las amiloidosis son un grupo de procesos esporádicos, familiares y/o hereditarios, degenerativos, ligados al depósito en los tejidos afectados de una proteína anormal plegada (amiloide). Al depositarse en los tejidos, la amiloide altera la estructura tisular normal, y por consiguiente la función tisular. Los signos y síntomas de cada proceso dependen de la localización y tamaño de los depósitos. Los depósitos pueden ser localizados (amiloidosis localizada), o distribuidos por todo el organismo (amiloidosis sistémica). También se pueden diferenciar, según se conozca su causa, en secundaria (causada por otra enfermedad), o primaria (sin causa conocida). Las amiloidosis primarias, en general, afectan a nervios, piel, lengua, articulaciones, corazón e hígado. Las amiloidosis secundarias suelen afectar a bazo, riñones, hígado y glándulas adrenales.
La amiloidosis angiopática cerebral hereditaria, también conocida como angiopatía amiloide cerebral, provoca una pérdida progresiva de la función intelectual (demencia), así como ictus, u otras alteraciones neurológicas, que comienzan a mediana edad. Debido al tipo de alteración neurológica, el proceso suele ser fatal en una proporción importante de los afectados, aunque ello depende de la gravedad de los signos y síntomas. La mayoría de los individuos fallecen una década después de manifestarse los primeros signos y síntomas, aunque algunos sobreviven más tiempo.
Existen muchos tipos diferentes de esta variedad de amiloidosis, que se diferencian según su causa genética y los signos y síntomas que presenta el caso. Los distintos tipos suelen denominarse según la región donde fueron diagnosticados inicialmente.
El tipo holandés (Dutch type) es la forma más frecuente, siendo con frecuencia el ictus el signo inicial. Aproximadamente la mitad de los individuos con el tipo holandés presentan ataques recurrentes de epilepsia. Los tipos Flamenco e Italiano (Flemish type / Italian Type), suelen presentar ictus recurrente y demencia. El tipo Piamontés (Piedmont type) tiene uno o varios ictus y presentan alteraciones del movimiento, parestesias, confusión y demencia. El tipo Islandés (Iceland type), presenta ictus seguido de demencia. En el tipo Ártico (Arctic type), el primer signo suele ser la pérdida de memoria que progresa hacia demencia intensa. En el tipo Iowa los ictus son infrecuentes, y los pacientes tienen pérdida de memoria, problemas de vocabulario y palabra, cambios de personalidad, y movimientos involuntarios (mioclonus). En el tipo Británico existe demencia y problemas de movimiento pero es raro el ictus. En el tipo Danés, ocurre igual que en el tipo Británico, pero puede coexistir opacidad del cristalino (cataratas) y sordera.
La causa más frecuente de la amiloidosis angiopática cerebral hereditaria, son las mutaciones en el gen APP (tipos Danés, Italiano, Ártico, Iowa, Flamenco, Piedmont). Las mutaciones en el gen CST3 causan el tipo Islandés. Las mutaciones en los tipos Británico y Danés son debidas a mutaciones en el gen ITM2B. Una mutación del gen APOA1 se ha encontrado en el tipo Iowa de amiloidosis polineuropática nefropática (tipo III).
El gen APP, situado en el brazo largo del cromosoma 21 (21q21.3), codifica una proteína denominada proteína precursora de amiloide. Esta proteína se encuentra en muchos tejidos y órganos, incluyendo el sistema nervioso central. Aunque se desconoce la función exacta de esta proteína, se cree que puede unirse a otras proteínas en la superficie de las células o contribuir a la adhesión de las células entre sí. La proteína precursora de amiloide es escindida por las enzimas para crear péptidos, algunos de los cuales son liberados al exterior de la célula. Dos de estos fragmentos son la proteína soluble precursora de amiloide (sAPP) y el péptido amiloide beta (β). Se cree que sAPP tiene propiedades de estimulación del crecimiento y puede desempeñar un papel en la formación de las neuronas, tanto antes como después del nacimiento. Por su parte, el péptido sAPP también puede controlar la función de ciertas otras proteínas inhibiendo su actividad. Además, el péptido amiloide β es probable que participe en la plasticidad de las neuronas.
Se han descrito al menos 6 mutaciones en el gen APP en las personas con amiloidosis angiopática cerebral hereditaria. Estas mutaciones cambian aminoácidos individuales en la proteína precursora de amiloide. Cada una de estas mutaciones provoca un tipo diferente de la enfermedad. El tipo holandés, el más frecuente de todos los tipos, está causado por la sustitución del aminoácido ácido glutámico por el aminoácido glutamina en la posición 22 en la secuencia de la proteína (Glu22Gln o E22Q). El tipo italiano y ártico también son causados por cambios del ácido glutámico en la posición 22. En el tipo italiano, el ácido glutámico se sustituye por el aminoácido lisina (Glu22Lys o E22K) y en el tipo del Ártico, el ácido glutámico se sustituye por el aminoácido glicina (Glu22Gly o E22G). El tipo flamenco es debido a la sustitución de alanina por glicina en la posición 21 (Ala21Gly o A21G). En el tipo de Iowa, el aminoácido ácido aspártico se sustituye por el aminoácido asparagina en la posición 23 (Asp23Asn o D23N). El tipo de Piedmont es debido a la sustitución del aminoácido leucina en la posición 34 por el aminoácido valina (Leu34Val o L34V). Todas estas mutaciones dan lugar a un péptido β amiloide que es más propenso a agruparse que el péptido normal. Como consecuencia, se forman placas amiloides que se acumulan en los vasos sanguíneos del cerebro. Las placas amiloides sustituyen a las fibras musculares y elásticas, haciendo que los vasos sanguíneos se vuelvan débiles y propensos a la rotura. En el cerebro, tal ruptura provoca un accidente hemorrágico cerebrovascular, que puede provocar daño cerebral y demencia. Las placas amiloides en partes específicas del cerebro pueden interferir con la función cerebral, dando lugar a convulsiones, problemas de movimiento y otras funciones neurológicas.
El gen CST3, situado en el brazo corto del cromosoma 20 (20p11.21), codifica la proteína cistatina C. Esta proteína inhibe la actividad de las catepsinas que escinden otras proteínas. La cistatina C se encuentra en los líquidos biológicos, como la sangre. Sus concentraciones son especialmente elevadas en el líquido cefalorraquídeo. Se ha identificado al menos una mutación en el gen CST3, responsable del tipo Islandés de la amiloidosis angiopática cerebral hereditaria. Esta mutación reemplaza el aminoácido leucina por el aminoácido glutamina en la posición 68 en la proteína de cistatina C (Leu68Gln o L68Q), dando lugar a una proteína menos estable que es más propensa a agruparse formando placas de amiloide que se acumulan no sólo en las paredes de los vasos sanguíneos cerebrales, sino también en los vasos sanguíneos en otras áreas del organismo, como la piel, el bazo y los ganglios linfáticos.
El gen ITM2B, situado en el brazo largo del cromosoma 13 (13q14.3), codifica una proteína que se encuentra en todos los tejidos. Aunque la función exacta de la proteína ITM2B no está clara, parece desempeñar un papel en la apoptosis, así como en mantener el crecimiento celular para que no se dividan demasiado rápida o de forma incontrolada. Además, la proteína ITM2B puede estar implicada en el procesamiento de la proteína precursora de amiloide. Se han identificado al menos 2 mutaciones en el gen ITM2B asociadas con la amiloidosis angiopática cerebral hereditaria tipo Británico y Danés. La mutación genética responsable del tipo Británico da lugar a la codificación de una proteína que es más larga de lo normal. Esta mutación (Ter267Arg o X267R) cambia la señal de parada de modo que se alarga la proteína. La mutación que causa el tipo Danés es similar, pero en lugar de cambiar la señal de parada, se añaden nucleótidos adicionales de ADN en el gen, lo que significa que la proteína es más larga (795-796insTTTAATTTGT). Estas proteínas alteradas tienden a agruparse formando depósitos de amiloide, que se acumulan en zonas específicas del cerebro y en sus vasos sanguíneos.
La amiloidosis angiopática cerebral hereditaria debida a mutaciones en el gen APP, CST3, o ITM2B se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. También existe una forma no hereditaria de la angiopatía amiloide cerebral que ocurre en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia, y cuya causa se desconoce. Estos casos se conocen como esporádicos y no se heredan.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con amiloidosis angiopática cerebral hereditaria, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes APP (tipos Danés, Italiano, Ártico, Iowa, Flamenco, Piamontés), CST3 (tipo Islandés) y ITM2B (tipos Británico y Danés), respectivamente, y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).