Aórtica tipos 1 y 2, Enfermedad valvular … (Aortic Valve Disease types 1 and 2 -AOVD1 and AOVD2-) - Genes NOTCH1 y SMAD6
La enfermedad valvular aórtica es una alteración caracterizada por la presencia de una válvula aórtica bicúspide, o bicomisural, en la que la válvula aórtica en lugar de ser de tres valvas (tricúspide) tiene únicamente dos, y como consecuencia, desencadena una estenosis valvular aórtica o una insuficiencia valvular aórtica. En los casos extremos el flujo sanguíneo se restringe tanto que el ventrículo izquierdo no se desarrolla, dando lugar a un síndrome hipoplásico de corazón izquierdo. La calcificación de la válvula que se observa en la válvula aórtica bicúspide es debida a una activación inadecuada de la expresión genética de los osteoclastos específicos.
Se han descrito 2 tipos de la enfermedad valvular aórtica que se diferencian en función de su causa genética. La enfermedad valvular aórtica tipo 1 (AOVD1: Aortic Valve Disease 1) es debida a mutaciones en el gen NOTCH1, mientras que la enfermedad valvular aórtica tipo 2 (AOVD2: Aortic Valve Disease 2), es debida a mutaciones en el gen SMAD6.
El gen NOTCH1, localizado en el brazo largo del cromosoma 9 (9q34.3), codifica una de las proteínas de la familia NOTCH, que incluye a proteínas transmembranosas que comparten muchas características estructurales, incluyendo el dominio extracelular de múltiples factores de crecimiento epidérmicos (EGF), y un dominio intracelular de múltiples tipos. Esta familia de proteínas interviene en la regulación de varios procesos del desarrollo. La proteína NOTCH1, se escinde en la red del Golgi y se presenta en la superficie celular como un heterodímero, donde actúa como un receptor para ligandos unidos a la membrana (Jagged1, jagged2, delta1), y participa en múltiples etapas del desarrollo. Después de ser activada por el ligando, libera el dominio intracelular NICD, formando un complejo activador transcripcional con RBPJ/RBPSUH, que a su vez activa genes, afectando la diferenciación, proliferación y apoptosis. También puede ser importante para la función normal de los linfocitos, por lo que cuando se altera, puede contribuir a la transformación o progresión de algunas neoplasias de células T. Participa en la maduración de las células CD4+ y CD8+ en el timo. También se considera que puede participar en la diferenciación folicular, y durante el desarrollo cerebelar puede actuar como un receptor de DNER neuronal y del desarrollo de la glia de Bergmann. Las mutaciones en el regulador de señales y transcripción NOTCH1 provocan un conjunto de anomalías del desarrollo valvular aórtico y calcificaciones intensas.
Por su parte, el gen SMAD6, localizado en el brazo largo del cromosoma 15 (15q22), codifica una proteína perteneciente a la familia de las proteínas SMAD, que son moduladoras de transducción y transcripción mediando muchas vías de señales, regulando negativamente las señales de BMP y TGF-beta. Las variantes de los transcritos de este gen, codifican diferentes isoformas. Actúan como mediadores de la actividad anti-inflamatoria TGF-beta y BMP. También suprimen la señalización IL1R-TLR a través de su interacción directa con PEL-1, evitando la activación de NF-kappa-B, el transporte nuclear y la expresión mediada por NF-kappa-B de genes proinflamatorios. Puede bloquear las vías de señales BMP-SMAD1 compitiendo con el receptor SMAD4 por la fijación de SMAD1.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas conenfermedad valvular aórtica, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes NOTCH1 (enfermedad valvular aórtica tipo 1) y SMAD6 (enfermedad valvular aórtica tipo 2), respectivamente, y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).