Vitreorretinopatía exudativa familiar (Familial exudative vitreoretinopathy) – Genes FZD4, LRP5 y NDP.

La vitreorretinopatía exudativa familiar es una alteración hereditaria que puede causar la pérdida progresiva de la visión, por afectación de la retina. La alteración impide la formación de vasos sanguíneos en los márgenes de la retina, lo que reduce el riego sanguíneo  a este tejido.

Los signos y síntomas de la vitreorretinopatía exudativa familiar varían ampliamente, incluso dentro de la misma familia. En muchos individuos afectados, las alteraciones de la retina no causan ningún problema de visión. En otros, una reducción en el suministro de sangre a la retina hace que la retina se doble, rompa o se produzca un desprendimiento. Este daño en la retina puede llevar a la pérdida de visión y ceguera. También son posibles otras anomalías oculares, incluyendo estrabismo y leucocoria en la pupila. Algunas personas con esta enfermedad también han reducido la densidad mineral ósea, que debilita los huesos y aumenta el riesgo de fracturas.

Este proceso se debe a mutaciones en los genes FZD4, LRP5, y NDP. Estos genes codifican proteínas que participan en una vía de señalización química que afecta la forma en la que las células y los tejidos se desarrollan. En particular, las proteínas producidas a partir de los genes FZD4, LRP5, y NDP parecen desempeñar papeles críticos en la especialización de las células de la retina y el establecimiento de un suministro sanguíneo a la retina y el oído interno. La proteína LRP5 también ayuda a regular la formación de hueso. Las mutaciones en estos genes, perturban la señalización química durante el desarrollo precoz, que interfiere con la formación de vasos sanguíneos en los márgenes de la retina. El suministro sanguíneo anormal de este tejido conduce al daño de la retina y pérdida de la visión en algunas personas con vitreorretinopatía exudativa familiar.

Las anomalías oculares asociadas con la vitreorretinopatía exudativa familiar tienden a ser similares, independientemente de que esté afectado. Sin embargo, los individuos afectados con mutaciones del gen LRP5 con frecuencia reducen la densidad mineral ósea, además de la pérdida de visión. Las mutaciones en los demás genes responsables de la vitreorretinopatía exudativa familiar no parecen afectar la densidad ósea.

El gen FZD4, situado en el brazo largo del cromosoma 11 (11q14.2), codifica la proteína rizada-4. Esta proteína está incrustada en la membrana externa de muchos tipos de células, donde está implicada en la transmisión de señales químicas desde el exterior de la célula al núcleo celular. Específicamente, frizzled-4 participa en la vía de señalización Wnt, una serie de etapas que afectan el desarrollo de las células y tejidos. La señalización de Wnt es importante para la proliferación, la adhesión, la migración, y muchas otras actividades celulares. Parece ser que en la superficie celular, la proteína frizzled-4 interactúa con una proteína llamada norrina (producida a partir del gen NDP). Durante el desarrollo precoz, la señalización por norrina y frizzled-4 juega un papel crítico en la especialización de las células en la retina. Esta vía de señalización también está involucrada en el establecimiento de un suministro sanguíneo a la retina y el oído interno.

Se han identificado más de 20 mutaciones en el gen FZD4 causantes de la vitreorretinopatía exudativa familiar. Algunas de estas mutaciones cambian algunos nucleótidos codificantes de la proteína frizzled-4, mientras que otros insertan o eliminan material genético en el gen. La mayoría de las mutaciones reducen la cantidad de frizzled-4 que se produce dentro de las células. Se cree que otras mutaciones dan lugar a la producción de una proteína inestable que no pueden unirse a norrina. Una reducción en la cantidad de frizzled-4 interrumpe la señalización química en el ojo en desarrollo, que interfiere con la formación de vasos sanguíneos en los márgenes de la retina. El suministro anormal sanguíneo anormal resultante de este tejido conduce al daño en la retina y a la pérdida de la visión en algunas personas.

El gen LRP5, situado en el brazo largo del cromosoma 11 (11q13.4), codifica una proteína incrustada en la membrana externa de muchos tipos de células. Esta proteína juega un papel importante en el desarrollo y mantenimiento de diversos tejidos. También está involucrada en el establecimiento de un suministro sanguíneo a la retina y al oído interno. Además, esta proteína ayuda a regular la densidad mineral ósea, que es una medida de la cantidad de calcio y otros minerales en los huesos.

Se han identificado más de 15 mutaciones en el gen LRP5 causantes de la enfermedad. Algunas de estas mutaciones cambian nucleótidos que codifican los aminoácidos de la proteína, mientras que otros insertan o eliminan material genético en el gen. La mayoría de estas mutaciones reducen la cantidad de proteína funcional que se produce dentro de las células. Una reducción en la cantidad de proteína interrumpe la señalización química en el desarrollo del ojo, que interfiere con la formación de vasos sanguíneos en los márgenes de la retina. El suministro sanguíneo anormal resultante de este tejido puede conducir a daño en la retina y pérdida de la visión. Debido a que la proteína juega un papel en la formación ósea, las mutaciones del gen LRP5 también causan una reducción de la densidad mineral ósea en algunas personas con la enfermedad. Los cambios en el gen LRP5 pueden influir en el riesgo de desarrollar osteoporosis en la edad adulta.

El gen NDP, situado en el corto del brazo del cromosoma X (Xp11.4), codifica la proteína norrina. Las mutaciones en este gen, cambian los nucléotidos codificantes de los  aminoácidos de la proteína norrina, alterando su plegamiento normal o evitando su unión a frizzled-4. Como consecuencia, esta alteración en la proteína provoca que con el tiempo algunos de los tejidos se deterioren.

Esta enfermedad tiene diferentes patrones de herencia dependiendo del gen implicado. Por lo general, los casos derivados de mutaciones en el gen FZD4 o LRP5 tienen un patrón de herencia autosómico dominante, lo que significa una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para causar el trastorno. La mayoría de las personas con autosómica dominante vitreorretinopatía exudativa familiar heredan el gen alterado de un padre, aunque el padre puede no tener ningún signo y síntoma asociados con esta alteración.

Los casos derivados de mutaciones del gen LRP5 también pueden tener un patrón de herencia autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula debe tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.

Cuando la enfermedad es causada por mutaciones en el gen NDP, tiene un patrón de herencia ligado al cromosoma X. El gen NDP se encuentra en el cromosoma X, que es uno de los dos cromosomas sexuales. En los varones, que tienen sólo un cromosoma X, una copia alterada del gen en cada célula es suficiente para causar la enfermedad. En las mujeres, que tienen dos cromosomas X, la mutación tendría que ocurrir en ambas copias del gen para causar el trastorno.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con vitreorretinopatía exudativa familiar, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes FZD4, LRP5, y NDP, respectivamente y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).