Leucemia mielomonocítica crónica -LMMC- (Chronic myelomonocytic leukemia -CMML-) - Genes RUNX1, PTPN11, USP16, HIP1, ASXL1 y JAK2

La leucemia mielomonocítica crónica (LMMC) es una alteración clonal que deriva de una célula madre alterada de la médula ósea y que se caracteriza por una monocitosis en  sangre periférica persistente. Las características clínicas, hematológicas y morfológicas son heterogéneas y pueden variar notablemente entre los individuos afectados. Según la última clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS), en 2008, la LMMC se clasifica en la categoría de “Desórdenes Mieloproliferativos/Neoplasias mieloproliferativas crónicas” (MDS/MPN), en la que se superponen características de ambas.

Este proceso puede ser debido a alteraciones genéticas en al menos seis genes identificados: RUNX1, PTPN11, USP16, HIP1, ASXL1 y JAK2.

El gen RUNX1, situado en el brazo largo del cromosoma 21 (21q22.3), codifica una proteína factor de transcripción que interactúa con el factor beta de unión central o CBFβ (codificada a partir del gen CBFB), lo que contribuye a que la proteína RUNX1 se una al ADN y evite su descomposición. En conjunto, estas proteínas forman una versión de un complejo conocido como factor de unión central (CBF). La proteína RUNX1 activa genes que ayudan a controlar la hematopoyesis. En particular, desempeña un papel importante en el desarrollo de las células madre hematopoyéticas. Las translocaciones y otros tipos de mutaciones que implican el gen RUNX1 se han asociado con diferentes tipos de leucemia y alteraciones de la sangre relacionadas, incluyendo la leucemia linfoblástica aguda (ALL), la leucemia mielomonocítica crónica (LMMC), el trastorno plaquetario familiar con predisposición a la leucemia mieloide aguda, y los síndromes mielodisplásicos (MDS). Dependiendo del tipo de mutación, estos procesos pueden estar relacionados con una alteración en la regulación de la actividad génica o la pérdida de la función normal del gen.

El gen PTPN11 situado en el brazo largo del cromosoma 12 (12q24), es un oncogen que codifica una tirosina-fosfatasa 2 con homología a Src (SHP2) que contiene dos dominios de homología a Src-2 (N-SH2 y C-SH2), y un dominio catalítico fosfatasa. Las proteínas de la familia tirosina-fosfatasa son conocidas por ser moléculas de señalización que regulan gran variedad de procesos celulares, tales como el crecimiento y la diferenciación celular, el ciclo mitótico y la transformación oncogénica. SHP2, ayuda a regular la activación de la vía de señalización RAS / MAPK. De hecho SHP2 es un componente clave de diversas vías de transducción de señales, que controlan los procesos de desarrollo proteico, incluyendo la formación de las válvulas semilunares cardíacas y la diferenciación celular hematopoyética. Además de la leucemia mielomonocítica crónica, las mutaciones somáticas en el gen PTPN11 también están asociadas con otras alteraciones sanguíneas como el síndrome mielodisplásico, la leucemia mieloide aguda no sindrómica, la leucemia linfocítica aguda y la leucemia mielomonocítica juvenil. Las mutaciones en el gen PTPN11 dan lugar a la codificación de una proteína SHP2, hiperactiva que altera la regulación de las vías que controlan la producción de células sanguíneas inmaduras. Como consecuencia, se producen en exceso ciertas células blancas sanguíneas, dando lugar a este tipo de leucemia.

Además de las alteraciones genéticas descritas anteriormente, se han identificado ciertas aberraciones cromosómicas responsables de leucemia mielomonocítica crónica. Entre ellas, en el gen USP16, situado en el brazo largo del cromosoma 21 (21q22.11), la inversión inv (21) (q21; q22) con RUNX1 / AML1; en el gen HIP1, situado en el brazo largo del cromosoma 7 (7q11.23), la translocación t (5; 7) (q33; q11.2) con PDGFRB; y cambios en el gen ASXL1 situado en el brazo largo del cromosoma 20 (20q11). Por otro lado, una mutación somática, V617F, en el gen JAK2, situado en el brazo corto del cromosoma 9 (9p24), afecta a un dominio altamente conservado (JH2) implicado en la regulación negativa y, por tanto, provoca una activación descontrolada de la tirosina-quinasa codificada por JAK2, cuya función es clave en la transducción de señales de múltiples receptores de factores de crecimiento hematopoyéticos. Esta mutación ha sido ampliamente detectada en algunas neoplasias mieloproliferativas –véase Neoplasias mieloproliferativas (Policitemia vera, Trombocitosis esencial, Mielofibrosis idiopática)-gen JAK2- y manifestada también en algunos casos de leucemia mielomonocítica crónica (3-15%).

En general, la leucemia mielomonocítica crónica (LMMC) no es hereditaria sino que surge de los cambios genéticos que se producen en las células del organismo después de la fecundación.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  al desarrollo de neoplasias mieloproliferativas o leucemia mielomonocítica crónica (LMMC), mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes RUNX1, PTPN11, USP16, HIP1, ASXL1 y JAK2, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).