Hipoventilación central congénita; Síndrome de Ondine; Síndome de Haddad; Fracaso de control autonómico (Congenital central hypoventilation syndrome –CCHS-) – Genes PHOX2B, RET, EDN3, ASCL1, GDNF y BDNF.

El síndrome de hipoventilación central congénita (CCHS) es una alteración que afecta a la respiración. La respiración de los individuos afectados se caracteriza por ser poco profunda, especialmente durante el sueño, provocando una deficiencia de oxígeno y una acumulación de dióxido de carbono en la sangre. Por lo general, el sistema nervioso autónomo reaccionaría a este desequilibrio estimulando al individuo a respirar más profundamente o despertar, pero en los individuos con CCHS, esta reacción no sucede y se requiere ventilación mecánica o marcapasos de diafragma. Mientras que algunas personas  necesitan este apoyo sólo de noche, otras lo necesitan las 24 horas del día.

Los síntomas de la CCHS generalmente aparecen poco después del nacimiento. Los niños afectados presentan cianosis debido a la falta de oxígeno en la sangre. En algunos casos más leves, la enfermedad puede ser diagnosticada más tarde en la vida. Además del problema de respiración, estas personas pueden tener dificultades para regular su ritmo cardíaco y la presión arterial, por ejemplo, en respuesta al ejercicio o a los cambios en la posición del organismo. Estos individuos pueden tener anomalías en los nervios que controlan el tracto digestivo, dando lugar a estreñimiento grave, obstrucción intestinal y un mayor riesgo de desarrollar neuroblastomas, ganglioneuromas y ganglioneuroblastomas. Algunas personas afectadas presentan dificultades de aprendizaje u otros problemas neurológicos, que pueden ser agravados por la falta de oxígeno si el tratamiento para apoyar su respiración no es completamente efectivo. Otros síntomas adicionales pueden incluir anomalías oculares como una disminución de la respuesta de las pupilas a la luz, disminución de la percepción del dolor, temperatura corporal baja y episodios ocasionales de sudoración profusa. Además, las  personas con CCHS, especialmente los niños, pueden tener una apariencia característica con una cara corta y ancha, algo aplanada. La esperanza de vida y el alcance de las discapacidades cognitivas dependen de la gravedad de la enfermedad, el momento del diagnóstico y el éxito del tratamiento.

Este proceso es debido a mutaciones en los genes PHOX2B, RET, EDN3, ASCL1, GDNF y BDNF.

El gen PHOX2B situado en el brazo corto del cromosoma 4 (4p12), codifica una proteína que actúa a comienzos del desarrollo para ayudar a promover la formación y regular la diferenciación de las neuronas. La proteína es activa en la cresta neural, cuyas células migran para formar parte del sistema nervioso autónomo, que controla las funciones del organismo como la respiración, la presión arterial, el ritmo cardíaco y la digestión. Las células de la cresta neural también dan lugar a muchos tejidos del rostro y el cráneo, y otros tipos de células y tejidos. La proteína codificada por el gen PHOX2B, contiene dos áreas en las que el aminoácido alanina se repite varias veces. Estos tramos de alaninas se conocen como extensiones polialanina (poli-A). La mayoría de las mutaciones genéticas que dan lugar al síndrome de hipoventilación central congénita (CCHS) añaden alaninas extra en la proteína PHOX2B. Este tipo de mutación se denomina una expansión de repetición polialanina. Se han identificado otros tipos de mutaciones en el 8 al 10% de las personas con esta enfermedad. Se considera que estas mutaciones  interfieren con la función de la proteína en la formación y la diferenciación neuronal, especialmente en el sistema nervioso autónomo, lo que deriva en las características de la enfermedad.

El gen RET, situado en el brazo largo del cromosoma 10 (10q11.2), codifica una proteína que está implicada en la señalización en el interior de las células. Esta proteína parece ser esencial para el desarrollo normal de varios tipos de células nerviosas, incluyendo las neuronas entéricas y el sistema nervioso autónomo. La proteína RET también es necesaria para el desarrollo normal del riñón y la espermatogénesis.

El gen EDN3, situado en el brazo largo del cromosoma 20 (20q13.2-q13.3), codifica la proteína endotelina 3. Las proteínas de la familia de la endotelina se codifican en diversas células y tejidos, en los que están involucrados en el desarrollo y la función de los vasos sanguíneos, la producción de ciertas hormonas, así como la estimulación, el crecimiento y la división de las células. La endotelina 3 actúa mediante la interacción con otra proteína, la endotelina receptor tipo B (codificada a partir del gen EDNRB), en la superficie celular. A comienzos del desarrollo antes del nacimiento, la endotelina 3 y la endotelina receptor tipo B desempeñan juntas un papel importante en las células de la cresta neural. Estas células migran desde la médula espinal en desarrollo a regiones específicas en el embrión, donde dan lugar a muchos tipos diferentes de células. En particular, la endotelina 3 y su receptor son esenciales para la formación de nervios entéricos y melanocitos.

El gen ASCL1, situado en el brazo largo del cromosoma 12 (12q23.2), codifica un miembro de la hélice-bucle-hélice (bHLH) de la familia de factores de transcripción. La proteína activa la transcripción mediante la unión a la secuencia E (5'-CANNTG-3 '). Se requiere la dimerización con otras proteínas bHLH para una eficiente unión al ADN. Esta proteína desempeña un papel en la diferenciación neuronal y en la generación de neuronas olfativas y autonómicas. Las mutaciones en este gen pueden contribuir al síndrome de hipoventilación central congénita (CCHS) en casos raros.

El gen GDNF, situado en el brazo corto del cromosoma 5 (5p13.1-p12), codifica un factor neurotrófico altamente conservado que mejora la supervivencia y diferenciación morfológica de las neuronas dopaminérgicas y aumenta su captación de dopamina de alta afinidad.

El gen BDNF, situado en el brazo corto del cromosoma 11 (11p13), codifica una proteína que se encuentra en el cerebro y la médula espinal denominada factor neurotrófico derivado del cerebro. Esta proteína promueve la supervivencia de las neuronas al desempeñar un papel en el crecimiento, la diferenciación y el mantenimiento de estas células. En el cerebro, la proteína BDNF está activa en las sinapsis, donde se produce la comunicación de célula a célula. La proteína BDNF contribuye a regular la plasticidad sináptica, importante para el aprendizaje y la memoria. La proteína BDNF se encuentra en las regiones del cerebro que controlan aspectos como comer, beber, y el peso corporal. La proteína probablemente contribuye a la gestión de estas funciones.

Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para dar lugar a la alteración. Más del 90%  de los casos de CCHS son debidos a nuevas mutaciones en el gen PHOX2B y ocurren en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia. De vez en cuando una persona afectada hereda la mutación de un padre afectado. Alrededor del 5 al 10% heredan la mutación de un padre aparentemente no afectado con mosaicismo somático, lo que significa  que algunas de las células del organismo tienen una mutación genética PHOX2B, y otras no.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con el síndrome de hipoventilación central congénita (CCHS), mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes PHOX2B, RET, EDN3, ASCL1, GDNF y BDNF, respectivamente, y su posterior secuenciación.

 

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).