Holt-Oram, Síndrome de … (Holt-Oram syndrome) - Gen TBX5.

El síndrome de Holt-Oram es un alteración caracterizada por anomalías esqueléticas de las manos y los brazos y problemas del corazón.

Las personas con síndrome de Holt-Oram tienen un desarrollo anormal de los huesos de las extremidades superiores. Las anomalías óseas incluyen anomalías en los huesos de la muñeca, ausencia de un pulgar, un pulgar largo que parece un dedo, ausencia parcial o completa de los huesos del antebrazo, subdesarrollo del húmero y anomalías de la clavícula o los omóplatos. Estas anomalías esqueléticas pueden afectar a uno o ambos de los miembros superiores. Si ambas extremidades superiores se ven afectadas, las anomalías óseas pueden ser iguales o diferentes en cada lado. En los casos en que las anomalías esqueléticas no son los mismos en ambos lados del organismo, por lo general el lado izquierdo se encuentra más afectado que el lado derecho.

Alrededor del 75 por ciento de las personas con síndrome de Holt-Oram tienen problemas cardíacos, que pueden ser potencialmente mortales. El problema más frecuente es un defecto del tabique interventricular e interauricular del corazón. Algunas personas con síndrome de Holt-Oram tienen alteración de conducción cardiaca, causada por anomalías en el sistema eléctrico que coordina las contracciones de las cavidades del corazón, por lo que puede causar bradicardia o fibrilación. Las características del síndrome de Holt-Oram son similares a los de una alteración llamada síndrome de Duane-radial ray. Sin embargo, estas dos alteraciones son causadas por mutaciones en diferentes genes.

 El síndrome de Holt-Oram es debido a mutaciones en el gen TBX5, situado en el brazo largo del cromosoma 12 (12q24.1), que codifica la proteína T-box 5 que juega un papel importante en la formación de tejidos y órganos durante el desarrollo embrionario. La proteína T-box 5 es un factor de transcripción. Durante el desarrollo embrionario, la proteína T-box 5 activa genes implicados en el desarrollo normal de las extremidades superiores. La proteína T-box 5 también activa los genes que intervienen en el crecimiento y desarrollo del corazón. Esta proteína parece ser particularmente importante para la formación del septo que separa los lados derecho e izquierdo del corazón. La proteína T-box 5 también es fundamental para la formación del sistema eléctrico que coordina las contracciones de las cámaras del corazón.

Se han identificado más de 70 mutaciones en el gen TBX5 causantes de la enfermedad. La mayoría de estas mutaciones evitan la producción de la proteína T-box 5. Otras mutaciones cambian aminoácidos que participan en la proteína T-box 5. Se cree que un cambio de aminoácidos deteriora la capacidad de la proteína en la transferencia de ADN. Como resultado, los genes que son importantes para el desarrollo del corazón y las extremidades superiores no se activan.

Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para causar la alteración.

En algunos casos, una persona afectada hereda la mutación de un padre afectado. Otros casos son el resultado de nuevas mutaciones en el gen y ocurren en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia. 

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con el síndrome de Holt-Oram, mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen TBX5, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).