Hipocalcemia autosómica dominante tipos 1 y 2 (Autosomal dominant hypocalcemia) - Genes CASR o GNA11.
La hipocalcemia autosómica dominante es una enfermedad caracterizada por bajas concentraciones de calcio en la sangre (hipocalcemia). Las personas afectadas pueden tener un desequilibrio de otras moléculas sanguíneas, así como hiperfosfatemia o hipomagnesemia. Algunas personas con hipocalcemia autosómica dominante también tienen hipoparatiroidismo. La hormona paratiroidea está involucrada en la regulación de las concentraciones de calcio en la sangre. Las concentraciones anormales de calcio y otras moléculas en el organismo pueden provocar una variedad de signos y síntomas, aunque casi la mitad de las personas afectadas no tienen problemas de salud asociados.
Las características más comunes de hipocalcemia autosómica dominante incluyen espasmos carpopedales y calambres musculares, parestesias e irritabilidad neuromuscular en varias partes del organismo. En los casos más graves de la enfermedad, los individuos presentan convulsiones, por lo general en la infancia o la niñez. A veces, estos síntomas ocurren sólo durante episodios de enfermedad o fiebre. Además, algunas personas tienen hipercalciuria, que puede dar lugar a nefrocalcinosis o nefrolitiasis. Estas alteraciones pueden dañar los riñones y deteriorar su función. Un pequeño porcentaje de personas gravemente afectadas tienen, además de hipocalcemia, características de una alteración renal denominada síndrome de Bartter. Estas características pueden incluir hipopotasemia e hiperaldosteronismo en la sangre. Este desequilibrio de moléculas puede elevar el pH sanguíneo, provocando alcalosis metabólica.
Esta enfermedad es debida a mutaciones en los genes CASR y GNA11. Cuando la enfermedad es debida a mutaciones en el gen CASR, se denomina hipocalcemia autosómica dominante tipo 1. Cuando la enfermedad es debida a mutaciones en el gen GNA11, se denomina hipocalcemia autosómica dominante tipo 2. Las proteínas codificadas a partir de estos genes actúan juntas para regular la concentración de calcio en la sangre.
El gen CASR, situado en el brazo largo del cromosoma 3 (3q13), codifica una proteína denominada receptor sensible al calcio (CaSR). Las moléculas de calcio se unen a la proteína CaSR, lo que permite que esta proteína controle y regule la cantidad de calcio en la sangre. La proteína CaSR, se encuentra en abundancia en las células de las glándulas paratiroides. Cuando se unen grandes cantidades de calcio a CaSR en las glándulas paratiroides, la codificación de la hormona paratiroidea se bloquea, lo que impide la liberación de más calcio en la sangre. La señalización de CaSR también bloquea el crecimiento y la proliferación de células que componen las glándulas paratiroides. La proteína CaSR, también se encuentra en las células renales.
El gen GNA11, situado en el brazo corto del cromosoma 19 (19p13.3), codifica un componente, la subunidad alfa (α), de un complejo denominado proteína de unión al nucleótido guanina (proteína G). Cada proteína G se compone de tres subunidades denominadas alfa, beta y gamma. Específicamente, la proteína codificada a partir del gen GNA11, denominada Gα11, es la subunidad alfa para una proteína G denominada G11. Esta proteína desempeña muchas funciones en las células. Entre otras, interviene con CaSR para actuar en los procesos que regulan las concentraciones de calcio en la sangre. También está involucrada en el crecimiento, la proliferación y la apoptosis de las células en los tejidos de todo el organismo, incluyendo los ojos, la piel, el corazón y el cerebro.
Se han identificado varias mutaciones en el gen CASR y al menos 5 mutaciones en el gen GNA11 en las personas con hipocalcemia autosómica dominante. Estas mutaciones cambian aminoácidos en CaSR y Gα11. Estos cambios (denominados mutaciones activadoras), provocan un exceso de actividad de la proteína correspondiente. La proteína CaSR alterada es más sensible al calcio, lo puede estimular la señalización de Gα11 incluso a concentraciones bajas de calcio. Del mismo modo, la proteína Gα11 alterada continúa transmitiendo señales para evitar incrementos de calcio, incluso cuando las concentraciones en la sangre son muy bajas. Como resultado, las concentraciones de calcio en la sangre siguen siendo bajas, provocando hipocalcemia. El calcio juega un papel importante en el control de los movimientos musculares y la deficiencia de esta molécula puede dar lugar a calambres o espasmos musculares. Un deterioro de los procesos que aumentan el calcio, también puede alterar la regulación normal de otras moléculas, tales como el fosfato y el magnesio, lo que lleva a otros signos de hipocalcemia autosómica dominante. Los estudios muestran que cuanto menor sea la concentración de calcio en la sangre, más graves son los síntomas de la enfermedad.
Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para dar lugar a la alteración. En la mayoría de los casos, una persona afectada hereda la mutación de un padre afectado. Un pequeño número de casos se debe a nuevas mutaciones en el gen y se producen en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con hipocalcemia autosómica dominante, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes CASR y GNA11, respectivamente, y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).