Distrofia torácica asfixiante; Síndrome de Jeune (Asphyxiating thoracic dystrophy) - Genes CEP120, CSPP1, DYNC2H1, IFT80, IFT140, IFT172, TTC21B, WDR19, WDR34, WDR35 y WDR60.

La distrofia torácica asfixiante, también conocida como síndrome de Jeune, es una alteración hereditaria del crecimiento de los huesos que se caracteriza por un tórax pequeño, estatura baja, y huesos más cortos de las costillas, los brazos y las piernas. Otras anomalías esqueléticas adicionales pueden incluir huesos pélvicos y clavículas de forma inusual, extremos de los huesos largos de los brazos y las piernas en forma de cono, y polidactilia. Los niños con esta afección nacen con un tórax muy estrecho en forma de campana, que puede limitar el crecimiento y la expansión de los pulmones. Los problemas respiratorios ponen en riesgo la vida, y la mayoría de las personas viven sólo en la infancia o el comienzo de la niñez.

Algunas personas con distrofia torácica asfixiante presentan dificultades respiratorias leves, tales como una respiración rápida o dificultad para respirar. Estas personas pueden vivir hasta la adolescencia o la edad adulta. Con frecuencia, después de la infancia, las personas con esta alteración desarrollan anomalías renales que dan lugar a un mal funcionamiento de los riñones. Además, los individuos afectados pueden tener defectos cardíacos y estenosis subglótica. Otras características menos frecuentes de la distrofia torácica asfixiante incluyen enfermedad hepática, quistes pancreáticos, anomalías dentales, y una enfermedad ocular denominada distrofia retiniana que puede provocar la pérdida de visión.

Se han identificado mutaciones en al menos 11 genes que pueden dar lugar a la distrofia torácica asfixiante. Los cambios genéticos en el gen IFT80 (intraflagellar transport 80) fueron los primeros en asociarse con esta enfermedad. Más tarde, se descubrió que las mutaciones en otro gen, DYNC2H1 (dynein cytoplasmic 2 heavy chain 1), representan casi la mitad de todos los casos. Las mutaciones en otros genes representan cada uno un pequeño porcentaje de todos los casos. Estos genes incluyen: CEP120 (centrosomal protein 120, 5q23.2), CSPP1 (centrosome and spindle pole associated protein 1, 8q13.2), IFT140 (intraflagellar transport 140, 16p13.3), IFT172 (intraflagellar transport 172, 2p23.3), TTC21B (tetratricopeptide repeat domain 21B, 2q24.3), WDR19 (WD repeat domain 19, 4p14), WDR34 (WD repeat domain 34, 9q34.11), WDR35 (WD repeat domain 35, 2p24.1) y WDR60 (WD repeat domain 60, 7q36.3). En total, alrededor del 70 % de las personas con distrofia torácica asfixiante tienen mutaciones en uno de los genes conocidos.

Los genes asociados con la distrofia torácica asfixiante codifican proteínas que se encuentran en los cilios. Estas proteínas están involucradas en el transporte intraflagelar (IFT), que permite que los materiales se transportan desde y hacia los extremos de los cilios. El IFT es esencial para la constitución y mantenimiento de estas estructuras celulares. Los cilios desempeñan funciones en varias vías de señalización química, incluyendo la vía de Sonic Hedgehog. Estas vías son importantes para el crecimiento, la proliferación y la diferenciación celular. En particular, la vía de Sonic Hedgehog parece ser esencial para la proliferación y diferenciación de las células que finalmente dan lugar al cartílago y el hueso.

El gen IFT80 (intraflagellar transport 80), situado en el brazo largo del cromosoma 3 (3q25.33), codifica una proteína que se localiza en los cilios. La proteína IFT80 es parte de un complejo de proteínas denominado complejo IFT B. Este complejo ayuda a transportar los materiales desde la base, hasta el extremo de los cilios. Los cilios están involucrados en el movimiento celular y muchas vías de señalización química diferentes. Los cilios, también juegan un papel importante en la percepción de los estímulos sensoriales (como la vista, el oído y el olfato). Se han identificado al menos 6 mutaciones en el gen IFT80 en las personas con distrofia torácica asfixiante. La mayoría de estas mutaciones cambian aminoácidos en la proteína IFT80, lo que da lugar a una proteína alterada que provoca un funcionamiento incorrecto del complejo IFT B. Como consecuencia, se interrumpe el transporte de materiales en el interior de los cilios. Se cree que estos cambios en el IFT alteran ciertas vías de señalización, incluyendo la vía de Sonic Hedgehog, que puede ser el motivo de las anomalías de crecimiento óseo de la distrofia torácica asfixiante. Aunque se desconoce el motivo, cuando la enfermedad es debida a mutaciones en el gen IFT80, generalmente se asocia con problemas de crecimiento óseo.

El gen DYNC2H1 (dynein cytoplasmic 2 heavy chain 1), situado en el brazo largo del cromosoma 11 (11q21-q22.1), codifica una proteína que es parte del complejo de proteínas dineína-2. El complejo dineína-2 se encuentra en los cilios. Específicamente, dyneina-2 está implicado en el transporte intraflagelar (IFT), por el que los materiales se transportan al interior de los cilios. Específicamente, la dineína-2 es un motor que utiliza la energía de la molécula de ATP para alimentar el transporte de materiales a partir del extremo de los cilios a la base. SE han identificado más de 50 mutaciones en el gen DYNC2H1 en las personas con distrofia torácica asfixiante. Las mutaciones en este gen representan aproximadamente la mitad de todos los casos de esta enfermedad. La mayoría de las mutaciones conocidas cambian aminoácidos en la proteína DYNC2H1. Como consecuencia, el complejo dineína-2 realizado con la proteína alterada no puede funcionar normalmente, lo que interrumpe IFT del extremo de los cilios a la base y provoca una acumulación de materiales en el extremo. Se cree que estos cambios en el IFT alteran ciertas vías de señalización, incluyendo la vía de Sonic Hedgehog, que puede ser el motivo de las anomalías de crecimiento óseo de la distrofia torácica asfixiante. Aunque en algunos individuos afectados la distrofia torácica asfixiante también se asocia con anomalías de los riñones, el hígado, la retina y otros tejidos, cuando la enfermedad es debida a mutaciones genéticas DYNC2H1, sus características se limitan generalmente a problemas con el crecimiento óseo. Las razones de esta diferencia se desconocen.

Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo, es decir, ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con distrofia torácica asfixiante, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes CEP120, CSPP1, DYNC2H1, IFT80, IFT140, IFT172, TTC21B, WDR19, WDR34, WDR35 y WDR60, respectivamente, y su posterior secuenciación. Se recomienda iniciar el estudio por los genes IFT80 y DYNC2H1, responsables de la mayoría de los casos de distrofia torácica asfixiante.

 

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).