Disqueratosis congénita tipos DKCA1, DKCB1, DKCA2, DKCB2, DKCA3, DKCB3, DKCA4, DKCB4, DKCA5, DKCB5, DKCX (Dyskeratosis congenita types DKCA1, DKCB1, DKCA2, DKCB2, DKCA3, DKCB3, DKCA4, DKCB4, DKCA5, DKCB5, DKCX) – Genes TERT, TERC, DKC1, TINF2, NOP10, NHP2, WRAP53 y RTEL1.
La disqueratosis congénita es una alteración que puede afectar a muchas partes del organismo. Las tres características principales incluyen distrofia ungueal, cambios en la pigmentación (especialmente en el cuello y en el tórax) y leucoplasia oral.
Los individuos afectados tienen un mayor riesgo de desarrollar varias enfermedades que comprometen la vida. Son especialmente vulnerables a las enfermedades que alteran la función de la médula ósea, o que interrumpen la capacidad de la médula ósea para producir nuevas células sanguíneas, por lo que pueden presentar una anemia aplásica, cuando la médula ósea no produce suficientes células sanguíneas nuevas. También están en riesgo de presentar síndrome mielodisplásico, una alteración en la cual las células sanguíneas inmaduras no se desarrollan con normalidad. Esta alteración puede desencadenar una leucemia. Además, las personas con disqueratosis congénita tienen un riesgo superior al promedio de desarrollar otros tipos de cáncer, especialmente cánceres en el cuello, el ano o los genitales, así como fibrosis pulmonar.
Otros signos y síntomas adicionales incluyen anomalías oculares, como conductos lagrimales estrechos que impiden el adecuado drenaje de las lágrimas y provocan irritación palpebral, problemas dentales, pérdida del cabello o pelo prematuramente gris, osteoporosis, necrosis avascular de las articulaciones de la cadera y el hombro y, enfermedad del hígado. Algunos varones afectados pueden tener estenosis uretral, acompañada de dificultad para la micción, molestias e infecciones del tracto urinario.
La gravedad de la enfermedad varía ampliamente entre los individuos afectados. Las personas menos afectadas tienen sólo algunas características físicas leves de la enfermedad y la función de la médula ósea es normal. Los individuos afectados por una enfermedad más intensa tienen muchas de las características físicas y presentan insuficiencia de la médula ósea, algún tipo de cáncer o fibrosis pulmonar a comienzos de la edad adulta. Aunque la mayoría de las personas afectadas tienen una inteligencia y un desarrollo de las habilidades motoras normales, en algunas personas con presentaciones graves puede ocurrir un retraso en el desarrollo. En una forma intensa de la enfermedad conocida como el síndrome Hoyeraal-Hreidaarsson, los individuos afectados tienen un cerebelo inusualmente pequeño y subdesarrollado. Otra variante grave denominada síndrome de Revesz implica anomalías en la retina, además de los otros síntomas de la disqueratosis congénita.
En aproximadamente la mitad de las personas con disqueratosis congénita, la enfermedad es debida a mutaciones en los genes DKC1, TERT, TERC o TINF2. Estos genes, codifican proteínas que ayudan a mantener los telómeros, que se encuentran en los extremos de los cromosomas. En un pequeño número de individuos con disqueratosis congénita, se han identificado mutaciones en otros genes implicados en el mantenimiento de los telómeros, tales como el gen NOP10, NHP2, WRAP53 y RTEL1. Otras personas afectadas no tienen mutaciones en cualquiera de los genes asociados actualmente con disqueratosis congénita. En estos casos, se desconoce el motivo de la enfermedad. Sin embargo, es probable que existan otros genes, desconocidos hasta ahora, relacionados con el mantenimiento de los telómeros estén implicados.
El gen DKC1, situado en el brazo largo del cromosoma X (Xq28), codifica una proteína denominada disquerina. Esta proteína está implicada en el mantenimiento de los telómeros. En la mayoría de las células, los telómeros se vuelven progresivamente más cortos conforme la célula se divide. Después de un cierto número de divisiones celulares, los telómeros se vuelven tan cortos que desencadenan la apoptosis. Los telómeros son mantenidos por dos complejos de proteínas importantes, telomerasa y shelterina. La telomerasa contrarresta el acortamiento de los telómeros mediante la adición de pequeños segmentos repetidos de ADN a los extremos de los cromosomas cada vez que la célula se divide. Uno de los componentes de la telomerasa, denominado hTR, proporciona una guía para la creación de la secuencia repetida de ADN. Los agregados de proteínas disquerina se enlazan a hTR y ayudan a estabilizar el complejo telomerasa. En la mayoría de los tipos de células, la telomerasa es indetectable o activa a concentraciones muy bajas. Sin embargo, la telomerasa es muy activa en las células que se dividen rápidamente, como las células que recubren los pulmones y el tracto gastrointestinal, las células en la médula ósea y las células del feto en desarrollo. La telomerasa es también anormalmente activa en la mayoría de las células cancerosas, que crecen y se dividen sin control. Las proteína disquerina también está involucrada en la codificación de ARN ribosomal (rRNA), requerido para el montaje de aminoácidos en las proteínas funcionales.
Se han identificado más de 40 mutaciones en el gen DKC1 en las personas con disqueratosis congénita ligada a X (DKCX). La mayoría de estas mutaciones sustituyen aminoácidos en la proteína disquerina. Se cree que estos cambios probablemente interfieren con la capacidad de la proteína para unirse a la disquerina hTR, lo que provoca la disfunción del complejo telomerasa. El deterioro de la función de la telomerasa impide el mantenimiento normal de los telómeros y da lugar a la reducción de la longitud del telómero. Las células que se dividen rápidamente son especialmente vulnerables a los efectos de acortamiento de los telómeros. Como consecuencia, las personas con disqueratosis congénita pueden presentar una variedad de problemas que provocan que las células se dividan rápidamente en el organismo. La rotura e inestabilidad de los cromosomas, consecuencia del inadecuado mantenimiento de los telómeros, puede provocar cambios genéticos que permiten a las células que se dividan de forma descontrolada, lo que da lugar a cáncer en algunas personas con disqueratosis congénita.
El gen TERC, situado en el brazo largo del cromosoma 3 (3q26), y el gen TERT, situado en el brazo corto del cromosoma 5 (5p15.33), codifican componentes de la telomerasa, encargada de mantener los telómeros. Se han identificado al menos, 11 mutaciones en el gen TERC y 18 mutaciones en el gen de PERT en las personas con disqueratosis congénita. Las mutaciones en el gen TERC, dan lugar a disqueratosis congénita autosómica dominante 1 (DKCA1) y a una forma grave de disqueratosis congénita conocida como síndrome Hoyeraal-Hreidaarsson. Algunas de las mutaciones del gen TERC conducen a la ausencia o inestabilidad de hTR. Otras mutaciones cambian la forma en la que hTR interactúa con hTERT o otros componentes de la enzima telomerasa. Por su parte, las mutaciones en el gen TERT, dan lugar a disqueratosis congénita autosómica recesiva 2 (DKCA2) y disqueratosis congénita autosómica recesiva 4 (DKCB4). La mayoría de las mutaciones en el gen TERT cambian aminoácidos en hTERT, provocando que sea inestable o disfuncional. Tanto las mutaciones en el gen TERC como las mutaciones en el gen TERT, provocan una disfunción de la telomerasa, el deterioro en el mantenimiento de los telómeros y la reducción de la longitud del telómero.
El gen TINF2, situado en el brazo largo del cromosoma 14 (14q12), codifica parte del complejo de proteína shelterina. Este complejo consta de un grupo de proteínas que actúan juntas para ayudar a mantener los telómeros, que se encuentran en los extremos de los cromosomas. El complejo shelterina ayuda a proteger los telómeros de proceso de reparación del ADN de la célula. Se han identificado al menos 15 mutaciones en el gen TINF2 en las personas con disqueratosis congénita. Las mutaciones en este gen, dan lugar a disqueratosis congénita autosómica dominante 3 (DKCA3), disqueratosis congénita autosómica dominante 5 (DKCA5) y las formas graves de la enfermedad que incluyen el síndrome Hoyeraal-Hreidaarsson y el síndrome Revesz. La mayoría de las mutaciones sustituyen aminoácidos en la proteína TINF2, lo que provoca la interrupción de la función de la proteína. Este hecho provoca una disfunción del complejo shelterina, interfiriendo con su protección de los telómeros y dando lugar a la reducción de la longitud del telómero.
Las mutaciones en los genes NOP10, situado en el brazo largo del cromosoma 15 (15q14-Q15) y en el gen NHP2, situado en el brazo largo del cromosoma 5 (5q35.3), dan lugar a dos variantes de la enfermedad denominadas disqueratosis congénita autosómica recesiva 1 (DKCB1) y disqueratosis congénita autosómica recesiva 2 (DKCB2). Estos genes, son necesarios para la biogénesis de los ribosomas y el mantenimiento de los telómeros. Características comunes pero variables incluyen envejecimiento prematuro, anemia aplásica, plaquetas bajas, osteoporosis, fibrosis pulmonar y fibrosis hepática, entre otras. Con frecuencia, la mortalidad precoz se asocia con la insuficiencia de la médula ósea, infecciones, complicaciones pulmonares mortales, o malignidad.
Las mutaciones en el gen WRAP53, situado en el brazo corto del cromosoma 17 (17p13.1) conducen a disqueratosis congénita autosómica recesiva 3 (DKCB3). El gen WRAP53 codifica un componente esencial del complejo de holoenzima telomerasa, un complejo de ribonucleoproteína necesario para la síntesis de los telómeros. Esta proteína se enriquece en los cuerpos de Cajal, sitios nucleares de procesamiento de RNP que son importantes para la función de la telomerasa. Esta proteína interactúa con disquerina, TERT y TERC, otros componentes de la telomerasa activa, y con pequeños cuerpos Cajal RNAs (scaRNAs), que están implicados en la modificación de los ARN de empalme. Las mutaciones en el gen WRAP53 conduce a la codificación de una proteína alterada que deteriora el tráfico normal de la telomerasa, lo que lleva a una pérdida de componentes complejos de telomerasa, incluyendo WRAP53, disquerina, y TERC de los cuerpos de Cajal.
El gen RTEL1, situado en el brazo largo del cromosoma 20 (20q13.3), codifica una helicasa de ADN con función en la estabilidad, protección y alargamiento de los telómeros, e interactúa con las proteínas en el complejo shelterina conocido por proteger los telómeros durante la copia de ADN. Las mutaciones en este gen se han asociado con disqueratosis congénita autosómica dominante, 4 (DKCA4) y disqueratosis congénita autosómica recesiva 5 (DKCB5). DKCB5, se caracteriza por la aparición de insuficiencia de la médula ósea e inmunodeficiencia en la primera infancia. La mayoría de los pacientes con DKCB5 también tienen retraso en el crecimiento y desarrollo, así como hipoplasia cerebelosa, consistente con un diagnóstico clínico de síndrome de Hoyeraal-Hreidarsson (HHS). Las mutaciones en el gen RTEL1 también se han hallado en pacientes con un fenotipo congénito como disqueratosis que consta de una característica de disqueratosis congénita y telómeros cortos, en ausencia de la tríada típica de diagnóstico DKC.
La disqueratosis congénita puede tener diferentes patrones de herencia. Cuando la enfermedad es debida a mutaciones en el gen DKC1, se hereda con un patrón recesivo ligado al cromosoma X. En los varones, una copia alterada del gen en cada célula es suficiente para que se expresa la alteración. En las mujeres, una mutación tendría que ocurrir en ambas copias del gen para provocar la enfermedad. Debido a que es poco probable que las mujeres tengan dos copias alteradas de este gen, los varones se ven afectados por alteraciones recesivas ligadas a X con mucha más frecuencia que las mujeres. Una característica de la herencia ligada al cromosoma X es que los padres no pueden pasar rasgos ligados al cromosoma X a sus hijos. Cuando la enfermedad es debida a mutaciones en otros genes, puede ser heredado con un patrón autosómico dominante o autosómico recesivo. El patrón autosómico dominante significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para que se exprese la alteración. En la herencia autosómica recesiva, ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con los diferentes tipos de disqueratosis congénita, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes TERT, TERC, DKC1, TINF2, NOP10, NHP2, WRAP53 y RTEL1, respectivamente, y su posterior secuenciación. Se recomienda, para evitar pruebas innecesarias que se trate de identificar el tipo más probable de disqueratosis congénita, según las características del paciente y el patrón hereditario.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).