Desproporción tipo fibroso congénita (Congenital fiber-type disproportion) - Genes ACTA1, MYH7, RYR1, TPM2 y TPM3

La desproporción tipo fibroso congénita es una alteración que afecta principalmente a los músculos esqueléticos. La gravedad de la enfermedad es muy variable. Se estima que hasta un 25% presentan debilidad muscular intensa al nacer, lo que puede provocar la muerte en la infancia o la niñez. Otras personas tienen sólo debilidad muscular leve que se manifiesta en la edad adulta. En general, los primeros signos de la enfermedad incluyen hipotonía y debilidad muscular. La debilidad no suele empeorar con el tiempo y, en algunos casos, puede mejorar. Aunque las habilidades motoras como permanecer de pie y caminar pueden retrasarse, muchos niños afectados aprenden a caminar con el tiempo. En raras ocasiones, las personas con esta enfermedad presentan una disminución progresiva de la fuerza muscular. Estas personas pueden perder la capacidad de caminar y requieren una silla de ruedas.

Las personas afectadas suelen presentar miopatía en todo el organismo, especialmente en los músculos de los hombros, brazos, caderas y muslos. La debilidad también puede afectar a los músculos de la cara y los músculos que controlan el movimiento del ojo, provocando oftalmoplejía y ptosis. Otros signos y síntomas pueden incluir contracturas, lordosis o escoliosis. Aproximadamente el 30% de las personas con esta alteración presentan problemas respiratorios y dificultades para tragar. Algunas personas que presentan problemas respiratorios requieren ventilación mecánica. En raras ocasiones, las personas con desproporción tipo fibroso congénita tienen miocardiopatía dilatada.

Este proceso puede ser debido a mutaciones en múltiples genes. Las mutaciones en los genes TPM3 (tropomyosin 3), RYR1 (ryanodine receptor 1) y ACTA1 (actin, alpha 1, skeletal muscle) son responsables del 35 al 50 por ciento de los casos, mientras que las mutaciones en otros genes, algunos conocidos (TPM2 (tropomyosin 2 (beta)) y MYH7 (myosin, heavy chain 7, cardiac muscle, beta)) y algunos no identificados, son responsables de los casos restantes. Los genes responsables del desarrollo de la desproporción tipo fibroso congénita codifican la síntesis de proteínas que están implicadas en la contracción muscular. Los cambios en estas proteínas alteran la contracción muscular, dando lugar a debilidad muscular. El músculo esquelético se compone de dos tipos de fibras musculares: tipo I (fibras de contracción lenta) y tipo II (fibras de contracción rápida). Normalmente, las fibras de tipo I y tipo II son del mismo tamaño. En las personas con desproporción tipo fibroso congénita, las fibras del músculo esquelético de tipo I son significativamente menores que las fibras musculares esqueléticas de tipo II.

El gen ACTA1 (actin, alpha 1, skeletal muscle), situado en el brazo largo del cromosoma 1 (1q42.13), codifica una proteína denominada esqueleto α-actina. Las proteínas actina son importantes para el movimiento celular y la contracción muscular. Estas proteínas también contribuyen a mantener el citoesqueleto. La proteína codificada por el gen ACTA1, desempeña un papel importante en los músculos esqueléticos. En el interior de las células del músculo esquelético, es un componente esencial de los sarcómeros. Los sarcómeros se componen de filamentos delgados compuestos de actina y de filamentos gruesos compuestos de miosina. Esta unión les permite moverse uno respecto al otro de modo que los músculos puedan contraerse. Se han identificado al menos 7 mutaciones en el gen ACTA1 en las personas con la enfermedad. Estas mutaciones cambian aminoácidos en la proteína, lo que probablemente deteriora la capacidad de la proteína para funcionar con normalidad. Como consecuencia, se interrumpe la contracción muscular, lo que da lugar a la debilidad muscular y otras características de la enfermedad.

El gen RYR1 (ryanodine receptor 1), situado en el brazo largo del cromosoma 19 (19q13.1), codifica el receptor de rianodina 1. Esta proteína es parte de una familia de receptores de rianodina, que constituyen canales para el transporte de iones  de calcio dentro de las células. Estos canales juegan un papel crítico en los músculos esqueléticos. Para que el organismo pueda moverse con normalidad, los músculos esqueléticos deben contraerse y relajarse de una manera coordinada. Las contracciones musculares son provocadas por el flujo de iones cargados positivamente, incluyendo calcio, en las células musculares. Cuando los músculos están en reposo, los iones de calcio se almacenan en el retículo sarcoplásmico en el interior de cada célula muscular. En respuesta a ciertas señales, el canal RYR1 libera iones de calcio desde el retículo sarcoplásmico en el citoplasma. El consiguiente aumento de la concentración de iones de calcio estimula las fibras musculares para contraerse, permitiendo que el organismo se mueva. Se han identificado al menos 7 mutaciones en el gen RYR1 responsables de la enfermedad. Algunas mutaciones cambian aminoácidos en el receptor de rianodina 1. Otras mutaciones, crean una señal de parada prematura en la codificación del receptor, lo que da lugar a una proteína anormalmente corta y no funcional. Aunque el papel de las mutaciones del gen RYR1 en esta enfermedad no está claro, es probable que la interrupción del canal de RYR1 pueda jugar un papel en la debilidad muscular y otras características de la enfermedad.

El gen TPM3 (tropomyosin 3), situado en el brazo largo del cromosoma 1 (1q21.2), codifica una proteína denominada α-tropomiosina 3, que es parte de la familia de proteínas tropomiosina. Estas proteínas regulan la contracción muscular mediante el control de la unión de dos proteínas musculares, miosina y actina. En las células no musculares, las proteínas tropomiosina desempeñan un papel en el control de la forma celular. La proteína codificada por el gen  TPM3 se encuentra en los músculos esqueléticos. Se han identificado al menos 10 mutaciones en el gen TPM3 en las personas con desproporción tipo fibroso congénita. Estas mutaciones cambian aminoácidos en la α-tropomiosina 3. Es probable que estas mutaciones pongan en peligro la capacidad de la proteína para interactuar con la miosina y actina en el interior de las fibras de tipo I del músculo esquelético, lo que altera la contracción muscular y, por consiguiente, provoca debilidad muscular.

Dependiendo del gen implicado, esta enfermedad tiene patrones de herencia diferentes. En general, cuando la enfermedad es debida a mutaciones en el gen ACTA1, se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para que se exprese la alteración. Con frecuencia, la enfermedad puede ser provocada por una nueva mutación en el gen ACTA1 y se presenta en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia. La mayoría de los otros casos de desproporción tipo fibroso congénita, incluyendo los casos debidos a mutaciones en el gen RYR1, tienen un patrón de herencia autosómico recesivo. La herencia recesiva autosómica significa que ambas copias del gen en cada célula tienen mutaciones. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad. Cuando la enfermedad es debida a mutaciones en el gen TPM3, puede heredarse ya sea con un patrón autosómico recesivo o autosómico dominante.

En casos raros, la desproporción tipo fibroso congénita puede ser heredada con un patrón ligado al cromosoma X. Una enfermedad se considera ligada al cromosoma X, si el gen mutado que la expresa se encuentra en el cromosoma X, uno de los dos cromosomas sexuales en cada célula. En los varones, una copia alterada del gen en cada célula es suficiente para que se exprese la alteración. Debido a que las mujeres tienen dos copias del cromosoma X, una copia alterada del gen en cada célula por lo general provoca síntomas menos intensos en mujeres que en varones o puede no causar síntomas en absoluto. Una característica de la herencia ligada al cromosoma X es que los padres no pueden transmitir rasgos ligados al cromosoma X a sus hijos.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con la desproporción tipo fibroso congénita, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes ACTA1, MYH7, RYR1, TPM2 y TPM3, respectivamente, y su posterior secuenciación.

 

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).