Artrogriposis distal tipo 2B; Síndrome de Sheldon-Hall (Distal arthrogryposis type 2B -DA2B-; Sheldon-Hall syndrome) - Genes MYH3, TNNI2, TNNT3 y TPM2

La artrogriposis distal es un trastorno clínicamente y genéticamente heterogéneo caracterizado por el puño cerrado, dedos superpuestos, camptodactilia, desviación cubital y deformidades de los pies desde el nacimiento. Este trastorno incluye malformaciones de los  miembros, en ausencia de una enfermedad neurológica o muscular primaria. Otros signos pueden incluir cara triangular, fisuras palpebrales inclinadas hacia abajo, pliegues nasolabiales, una boca pequeña con un paladar duro arqueado, cuello palmeado y estatura baja.

La artrogriposis distal tipo 1 (DA1) no está asociada con otras anomalías, mientras que otras formas de artrogriposis distal (DA) tienen características fenotípicas adicionales. Las contracturas congénitas de la artrogriposis distal tipo 2B (DA2B), (síndrome de Sheldon-Hall, SHS) son similares a los observados en (DA1), pero los individuos afectados tienden a tener más prominentes los pliegues nasolabiales, poseen fisuras palpebrales oblicuas hacia abajo, y una boca pequeña. La artrogriposis distal tipo 2B (DA2B) es la más frecuente de las artrogriposis distales.

La artrogriposis distal tipo 2B, o síndrome de Sheldon-Hall, puede ser debida a mutaciones en los genes MYH3, TNNI2, TNNT3, o TPM2. Estos genes codifican proteínas que están implicadas en la contracción muscular.

 

El gen MYH3, situado en el brazo corto del cromosoma 17 (17p13.1), codifica una proteína denominada cadena 3 de miosina del músculo esquelético embrionario. Esta proteína pertenece a un grupo de proteínas que están involucradas en el movimiento celular y el transporte de materiales en el interior de las células y entre las células. Esta proteína es activa normalmente sólo antes del nacimiento y es importante a comienzos del desarrollo muscular. Los filamentos gruesos constituidos de miosina, junto con filamentos delgados de otra proteína denominada actina, son los componentes primarios de las fibras musculares y son importantes para la contracción muscular. SE han identificado al menos 18 mutaciones en el gen MYH3, en las personas con artrogriposis distal tipo 2B o síndrome de Sheldon-Hall. Se considera que estos cambios genéticos interfieren con la capacidad de la proteína para unirse con la actina y con otras proteínas musculares, y también pueden afectar a la formación de filamentos gruesos. Las mutaciones probablemente impiden que las contracciones musculares sean controladas adecuadamente e interfieran con el desarrollo muscular antes del nacimiento, dando lugar a las contracturas y otras anomalías musculares y esqueléticas asociadas con el proceso.

El gen TNNI2, situado en el brazo corto del cromosoma 11 (11p15.5), codifica la proteína troponina I, que se encuentra en los músculos esqueléticos. La troponina I es una de las tres proteínas que componen el complejo de troponina en las células musculares, constituido por las subunidades de la troponina T, la troponina C y la troponina I. El complejo de troponina, junto con el calcio, ayuda a regular la contracción y tensión muscular. El complejo de la troponina, junto con la tropomiosina, es responsable de la regulación dependiente de calcio de la contracción del músculo estriado. La subunidad C se une a Ca2+ y la subunidad I se une a la actina e inhibe la interacción actina-miosina. La subunidad T se une al complejo de troponina y al complejo tropomiosina, también con requerimiento de Ca2+. La unión de Ca2+ al complejo de troponina trimérica inicia el proceso de la contracción muscular. El aumento de las concentraciones de Ca2+ producen un cambio conformacional en el complejo de troponina que se transmite a los dímeros de tropomiosina situados a lo largo de los filamentos de actina. Se ha identificado que este componente también está presente en el músculo liso vascular y puede desempeñar un papel en la regulación de la función del músculo liso. Además de los tejidos musculares, esta proteína se encuentra en el epitelio corneal, el cartílago, donde es un inhibidor de la angiogénesis, inhibe el crecimiento tumoral y la metástasis, y en la glándula mamaria, donde funciona como un co-activador del receptor de estrógenos alfa relacionada con el receptor. Esta proteína también suprime el crecimiento tumoral en el carcinoma de ovario humano.

Se han descrito al menos 4 mutaciones en el gen TNNI2 en personas con artrogriposis distal tipo 2B o síndrome de Sheldon-Hall. Es probable que estos cambios genéticos puedan impedir que el complejo troponina bloquee el filamento grueso y delgado vinculante para controlar las contracciones musculares, lo que da lugar a las contracturas y otras anomalías musculares y esqueléticas asociadas.

El gen TNNT3, situado en el brazo corto del cromosoma 11 (11p15.5) codifica la proteína troponina T, que se encuentra en los músculos esqueléticos. La troponina T es una de las tres proteínas que componen el complejo de troponina en las células musculares. El complejo de troponina, junto con el calcio, ayuda a regular la contracción muscular. Se han identificado al menos 2 mutaciones de genes TNNT3 en personas con artrogriposis distal tipo 2Bo síndrome de Sheldon-Hall. Estos cambios genéticos pueden impedir que el complejo troponina bloquee el filamento grueso y delgado vinculante para controlar las contracciones musculares, lo que da lugar a las contracturas y otras anomalías musculares y esqueléticas asociadas.

 

El gen TPM2, situado en el brazo corto del cromosoma 9 (9p13), codifica la proteína tropomiosina beta (β), que es parte de la familia de las tropomiosinas. Estas proteínas regulan la contracción muscular mediante el control de la unión de dos proteínas musculares, miosina y actina. En las células no musculares, la proteína tropomiosina desempeñan un papel en el control de la forma celular. Estas interacciones son esenciales para la estabilización y el mantenimiento de los sarcómeros en el interior de las células musculares. Se han identificado al menos 10 mutaciones genéticas TPM2 en las personas con artrogriposis distal tipo 2Bo síndrome de Sheldon-Hall. Estos cambios genéticos pueden alterar la estructura de la β-tropomiosina y la función normal de la proteína en el control de las contracciones musculares, resultando en las contracturas y otras anomalías musculares y esqueléticas asociadas.

 

La artrogriposis distal tipo 2Bo síndrome de Sheldon-Hall se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para que la enfermedad se exprese. En aproximadamente el 50% de los casos, una persona afectada hereda la mutación de uno de los progenitores afectados. Otros casos son debidos a nuevas mutaciones en el gen y ocurren en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia.

 

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con artrogriposis distal tipo 2B o síndrome de Sheldon-Hall, mediante la amplificación completa por PCR de los exones delos genes MYH3, TNNI2, TNNT3 y TPM2, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).