Anemia megaloblástica, Síndrome de Imerslund-Gräsbeck (Megaloblastic anemia, Imerslund-Gräsbeck syndrome) – Genes AMN o CUBN.
El síndrome de Imerslund-Gräsbeck es una alteración provocada por concentraciones bajas de vitamina B12 (cobalamina). La característica principal de esta enfermedad es la anemia megaloblástica. En esta forma de anemia, los glóbulos rojos son anormalmente grandes. Aproximadamente la mitad de las personas afectadas también tienen proteinuria. Aunque la proteinuria puede ser una indicación de problemas renales, las personas con el síndrome de Imerslund-Grasbeck parecen tener una función renal normal.
Esta enfermedad suele comenzar en la infancia temprana. La anomalía sanguínea da lugar a muchos de los signos y síntomas de la enfermedad, incluyendo retraso del crecimiento, palidez, fatiga e infecciones gastrointestinales o respiratorias frecuentes. Otras características del síndrome incluyen problemas neurológicos leves, como hipotonía, entumecimiento u hormigueo en las manos o los pies, problemas de movimiento, retraso en el desarrollo, o confusión. En raras ocasiones, las personas afectadas tienen anomalías en los órganos o tejidos que conforman el tracto urinario, como la vejiga o los uréteres.
El síndrome de Imerslund-Gräsbeck es debido a mutaciones en los genes AMN o CUBN. El gen AMN, situado en el brazo largo del cromosoma 14 (14q32.3), codifica una proteína llamada “amnionless”. El gen CUBN, situado en el brazo corto del cromosoma 10 (10p12.31), codifica una proteína llamada cubilina. En conjunto, estas proteínas desempeñan un papel en la absorción de la vitamina B12 procedente de los alimentos. La vitamina B12, es esencial para la formación de ADN y proteínas, la producción de energía celular, y la descomposición de las grasas. Esta vitamina, está implicada en la formación de los eritrocitos y el mantenimiento del sistema nervioso central.
La proteína amnionless se localiza principalmente en la membrana de las células renales y de las células de la mucosa del intestino delgado. Durante la digestión, la vitamina B12 se libera de los alimentos. Cuando la vitamina pasa a través del intestino delgado, la cubilina se une a ella. La proteína amnionless ayuda a transferir el complejo cubilin-vitamina B12 en la célula intestinal. Desde allí, la vitamina se libera en la sangre y es transportada por todo el organismo. En el riñón, las proteínas amnionless y cubilin están implicadas en la reabsorción de ciertas proteínas que de otra manera serían liberados en la orina.
Se han identificado al menos 30 mutaciones en el gen AMN en las personas con síndrome de Imerslund-Gräsbeck. Las mutaciones en el gen AMN impiden que la proteína cubilina se adhiera a las células en el intestino delgado y los riñones. Sin esta función, la vitamina B12 no se absorbe en el organismo, lo que perjudica el correcto desarrollo de los eritrocitos, dando lugar a la anemia megaloblástica. Las bajas concentraciones de vitamina B12 también puede afectar el sistema nervioso central, provocando problemas neurológicos. Además, sin la función de cubilina en los riñones, las proteínas no se reabsorben y en cambio se liberan en la orina, dando lugar a proteinuria.
Por su parte, se han identificado al menos 35 mutaciones en el gen CUBN, en personas con síndrome de Imerslund-Gräsbeck. La mutación del gen CUBN más común, que se encuentra en las personas de origen finlandés, sustituye el aminoácido prolina por el aminoácido leucina en la posición 1297 (Pro1297Leu o P1297L). Al igual que las mutaciones del gen AMN, las mutaciones en el gen CUBN alteran la función de cubilina tanto en el intestino delgado como en los riñones, lo que lleva a la deficiencia de vitamina B12 y proteinuria. Otras mutaciones en el genCUBN afectan a la función de cubilina sólo en el intestino delgado, perjudicando la absorción de la vitamina B12 en las células intestinales. Los individuos con estas mutaciones tienen una deficiencia de vitamina B12, que puede dar lugar a anemia megaloblástica y problemas neurológicos, pero no proteinuria.
Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo, es decir, ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con el síndrome de Imerslund-Gräsbeck, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes AMN yCUBN,respectivamente, y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).