Anemia sideroblástica ligada a X (X-linked sideroblastic anemia) - Genes ALAS2 y HFE
La anemia sideroblástica ligada al cromosoma X, es una alteración hereditaria que impide el desarrollo de los eritrocitos y la producción suficiente de hemoglobina. Las personas con anemia sideroblástica ligada al cromosoma X tienen eritrocitos maduros microcíticos e hipocrómicos debido a la deficiencia de hemoglobina y una acumulación anormal de hierro en los eritrocitos. Los eritroblastos cargados de hierro, que están presentes en la médula ósea, se denominan sideroblastos, y por ello, se denomina así este tipo de anemia. Los signos y síntomas de la anemia sideroblástica ligada al cromosoma X son debidos a una combinación de disminución de hemoglobina y de la sobrecarga de hierro. Estos signos y síntomas pueden ser leves o profundos y aparecen con mayor frecuencia en la edad adulta. Las manifestaciones habituales incluyen cansancio, mareos, taquicardia, palidez de piel y hepatoesplenomegalia. Con el tiempo, las manifestaciones son más intensas, afectando al corazón o al hígado, como consecuencia de la acumulación de exceso de hierro en estos órganos.
Este proceso es debido a mutaciones en el gen ALAS2, localizado en el brazo corto del cromosoma X (Xp11.21). Este gen codifica la enzima eritroide-ALA-sintasa (5-aminolevulinato sintasa 2), que desempeña un papel importante en la síntesis del grupo hemo. El grupo hemo es vital para todos los órganos del organismo, aunque es más abundante en la sangre, la médula ósea y el hígado. Otro gen ALAS1 (ALA-sintasa), se encuentra activo en las células de todo el organismo. Sin embargo, el gen ALAS2 sólo está activo en el desarrollo de los eritroblastos. La producción de hemo es un proceso de múltiples pasos que requiere ocho enzimas diferentes. La enzima ALA-sintasa es responsable de la primera etapa de este proceso, la formación de un compuesto llamado ácido delta-aminolevulínico (ALA). En etapas posteriores, otras siete enzimas producen y modifican compuestos que finalmente dan lugar al grupo hemo.
Se han identificado al menos 50 mutaciones en el gen ALAS2 en las personas con anemia sideroblástica ligada al cromosoma X. Casi todas estas mutaciones cambian los aminoácidos de la eritroide-ALA-sintasa. Estos cambios alteran la actividad de la enzima, lo que interrumpe la producción normal de hemo en el desarrollo de los eritrocitos sanguíneos. Una reducción en la cantidad de hemo evita que estas células elaboren suficiente hemoglobina. Debido a que casi todo el hierro transportado en los eritroblastos se incorpora normalmente en hemo, la reducción de la producción de hemo provoca una acumulación de exceso de hierro en estas células. Además, el organismo trata de compensar la deficiencia de hemoglobina mediante la absorción de más hierro de la dieta. Este exceso de hierro puede dañar los órganos del organismo. Las bajas concentraciones de hemoglobina y la consiguiente acumulación de hierro en los órganos del organismo da lugar a los rasgos característicos de la anemia sideroblástica ligada al X.
Algunos individuos portadores de la mutación Cys282Tyr en otro gen denominado HFE, junto con una mutación en el gen ALAS2, pueden presentar una forma más intensa de anemia sideroblástica ligada a X. En esta situación poco frecuente, el efecto combinado de estas dos mutaciones puede provocar una sobrecarga de hierro más grave. Las mutaciones en el gen HFE, por sí solas, pueden aumentar la absorción de hierro de la dieta dando lugar a hemocromatosis, otro tipo de alteración de sobrecarga de hierro.
El gen HFE, localizado en el brazo corto del cromosoma 6 (6p21.3), codifica una proteína que se encuentra en la superficie de células, principalmente en las células intestinales, en el hígado y en algunas células del sistema inmune. La proteína HFE interactúa con otras proteínas de la superficie celular para detectar la cantidad de hierro en el organismo. La proteína HFE regula la producción de otra proteína llamada hepcidina, que se considera la hormona reguladora del hierro. La hepcidina es producida por el hígado, y determina la cantidad de hierro absorbido de la dieta y liberado de los lugares de almacenamiento en el organismo. Cuando las proteínas implicadas en la detección y la absorción de hierro están funcionando adecuadamente, la absorción de hierro está regulada. En promedio, el organismo absorbe aproximadamente el 10 % del hierro obtenido a partir de la dieta. La proteína HFE también interactúa con dos proteínas llamadas receptores de transferrina; sin embargo, el papel de estas interacciones en la regulación del hierro no está claro.
La anemia sideroblástica ligada al cromosoma X se hereda con un patrón recesivo ligado al cromosoma X. En los varones, una copia alterada del gen en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. En las mujeres, la mutación tendría que ocurrir en ambas copias del gen para que la enfermedad se exprese. Debido a que es poco probable que las mujeres tengan la mutación en ambos cromosomas X, los varones se ven afectados por alteraciones recesivas ligadas a X con mucha mayor frecuencia que las mujeres. Una característica de la herencia ligada al cromosoma X es que los padres no pueden transmitir rasgos ligados al cromosoma X a sus hijos.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con anemia sideroblástica ligada a X, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes ALAS2 y HFE, respectivamente, y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).