Diamond-Blackfan Anemia de ...; Eritrogénesis imperfecta (Diamond-Blackfan anemia) - Genes RPL5, RPL11, RPL35A, RPS7, RPS10, RPS17, RPS19, RPS24 y RPS26

 

La anemia de Diamond-Blackfan, también conocida como anemia hipoplástica congénita o eritrogénesis imperfecta, es una alteración debida a un fallo primario en la médula ósea que provoca que ésta sea incapaz de generar suficientes eritrocitos. La anemia, normocrómica macrocítica, consiguiente, suele hacerse aparente durante el primer año de vida acompañándose de los síntomas propios de ella: cansancio, debilidad y, color pálido de piel y mucosas. Los pacientes afectos por este síndrome suelen tener otras complicaciones como el desarrollo de un síndrome mielodisplástico, o un incremento de riesgo para desarrollar algunas neoplasias hematológicas como la leucemia mieloide aguda o el osteosarcoma. En el 30 a 40% de los pacientes existen otras anomalías congénitas, principalmente de la región craneofacial o de las extremidades superiores, incluyendo entre ellas anomalías craneofaciales (microcefalia, micrognatia, hipertelorismo, ptosis palpebral, nariz de base ancha, pabellones auriculares de implantación baja, paladar hendido, labio leporino, cataratas, glaucoma, estrabismo, …), dedos pulgares hipoplásicos o malformados, y anomalías cardíacas o del aparato genitourinario (hipospadia). Los hallazgos habituales de laboratorio son el incremento del volumen corpuscular medio, la elevación de adenosinadesaminasa eritrocitaria y el incremento de hemoglobina F. El síndrome puede presentar distinta gravedad, y en las formas más leves la anemia leve aparece en la edad adulta.

 

La anemia de Diamond-Blackfan es debida a mutaciones en varios genes, algunos de los cuales no han sido identificados. Aproximadamente el 25 por ciento de las personas con anemia de Diamond-Blackfan tienen mutaciones en el gen RPS19, situado en el brazo largo del cromosoma 19 (19q13.2). Alrededor del 25 al 35 por ciento de las personas afectadas tienen mutaciones en el gen RPL5, situado en el brazo corto del cromosoma 1 (1p22.1) (6,6%), RPS10, situado en el brazo corto del cromosoma 6 (6p21.31) (6,4%), RPL11, situado en el brazo corto del cromosoma 1 (1p36.11) (4,8%), RPL35A, situado en el brazo largo del cromosoma 3 (3q29) (3%), RPS26, situado en el brazo largo del cromosoma 12 (12q13.2) (2,6%), RPS24, situado en el brazo largo del cromosoma 10 (10q22.3) (2%), RPS17, situado en el brazo largo del cromosoma 15 (15q25.2) (1%) y RPS7, situado en el brazo corto del cromosoma 2 (2p25) (1%).

Estos genes codifican las proteínas que van a formar parte de los ribosomas (RP: ribosomal Protein), tanto de su subunidad pequeña de 40S (proteínas S -small-) (proteínas S7, S10, S17, S19, S24 y S26), como de la subunidad grande 50S (proteínas L -Large-) (proteínas L5, L11, L35-A). En los ribosomas se sintetizan las proteínas celulares, y por ello un fallo en la estructura de los ribosomas repercute en las proteínas elaboradas. Algunas de las proteínas ribosómicas participan en la estabilidad de la estructura del ribosoma, otras participan en la síntesis de proteínas, y otras pueden actuar en las vías de comunicación intracelular, regulación de la división celular, o en la propia destrucción de la célula (apoptosis).

Se han identificado más de 170 mutaciones en el gen RPS19, 70 mutaciones en el gen RPL5, 3 mutaciones en el RPS10, 44 mutaciones en el gen RPL11, 14 mutaciones en el gen RPL35A, 33 mutaciones en RPS26, 10 mutaciones en el gen RPS24, 18 mutaciones en el gen RPS17 y 1 mutación en el gen RPS7. Las mutaciones en cualquiera de los genes mencionados anteriormente se cree que afecta a la estabilidad o la función de las proteínas ribosomales. De esta forma, la deficiencia de proteínas ribosómicas funcionales podría aumentar la autodestrucción celular en la médula ósea causando anemia. Se ha demostrado que las insuficiencias de las proteínas RPS19 y RPS24 están implicadas en la anemia de Diamond-Blackfan, y en un subgrupo de pacientes la mutación provoca la degradación de los transcritos de ARN, o bien alteran su conformación y estabilidad.

Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para que se exprese la enfermedad. En la mayoría de los casos, una persona afectada tiene un padre con la enfermedad. En aproximadamente el 45% de los casos, una persona afectada hereda la mutación de un progenitor afectado. Los casos restantes son debidos a nuevas mutaciones en el gen y se producen en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con anemia de Diamond-Blacckfan, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes RPL5, RPL11, RPL35A, RPS7, RPS10, RPS17, RPS19, RPS24 y RPS26, respectivamente, y su posterior secuenciación. Nuestra recomendación, es comenzar por el estudio del gen RPS19, donde radican con mayor frecuencia las mutaciones, y continuar con aquellos genes que presentan una incidencia similar de mutaciones (RPL5, RPL11, RPL35A, y RPS10), y en caso de no encontrarse las mutaciones en estos genes realizar las pruebas para detectar mutaciones en los restantes genes (RPS24, RPS7, RPS17 y RPS26).

 

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).