Amiloidosis familiar visceral (Amilioidosis tipo VIII, Amiloidosis tipo Ostertag, Amiloidosis familiar renal, Amiloidosis sistémica no neuropática) (Familial visceral amyloidosis,  Ostertag-type amyloidosis, Familial renal amyloidosis, Systemic non-neuropathic amyloidosis) - Genes LYZ, APOA1, FGA y B2M

Las amiloidosis son un grupo de procesos esporádicos, familiares y/o hereditarios, degenerativos, ligados al depósito en los tejidos afectados de una proteína anormal plegada (amiloide). Al depositarse en los tejidos, la amiloide altera la estructura tisular normal, y por consiguiente la función tisular. Los signos y síntomas de cada proceso dependen de la localización y tamaño de los depósitos. Los depósitos pueden ser localizados (amiloidosis localizada), o distribuidos por todo el organismo (amiloidosis sistémica). También se pueden diferenciar, según su causa, en secundaria (causada por otra enfermedad), o primaria (sin causa conocida). Las amiloidosis primarias, en general, afectan a nervios, piel, lengua, articulaciones, corazón e hígado. Las amiloidosis secundarias suelen afectar a bazo, riñones, hígado y glándulas adrenales.

La amiloidosis familiar visceral es debida a una mutación en uno o más de los siguientes genes: gen de la lisozima (LYZ), gen de la apolipoproteína A1 (APOA1), gen de la cadena alfa del fibrinógeno (FGA), o gen que codifica la β-2-microglobulina (B2M). Este  último, principalmente en casos secundarios a hemodiálisis de larga duración.

El gen LYZ, situado en el brazo largo del cromosoma 12 (12q15), codifica la lisozima humana, cuyo sustrato natural es el peptidoglucano de la pared celular bacteriana, escindiendo las uniones β-glucosídicas (1-4) existentes entre el ácido N-acetilmurámico y la N-acetilglucosamina. Se han encontrado mutaciones sin sentido en casos de este tipo de amiloidosis. Las mutaciones en el gen LYZ son responsables de un tipo de amiloidosis que afecta los órganos internos, pero no afecta el sistema nervioso. En otros casos, existen depósitos de apolipoproteína A1, fibrinógeno y lisozima amiloide. Clínicamente se caracterizan por presentar afectación renal con un síndrome nefrótico, hipertensión arterial, hepatosplenomegalia, colestasis y exantema cutáneo petequial.

El gen APOA1, situado en el brazo largo de cromosoma 11 (11q23-q24), codifica la apolipoproteína A-1 (apoA-I), principal componente de las lipoproteínas de alta densidad (HDL) en plasma. Esta proteína promueve la salida de colesterol de los tejidos hacia el hígado para su excreción, y es un cofactor para la “lecitín-colesterol-transferasa (LCAT: Lecithin colesterol acyltranferase), responsable de la mayoría de los ésteres de colesterol en plasma. Las alteraciones de este gen se han relacionado con las deficiencias de tipo 2 de HDL, incluyendo la enfermedad de Tangier, y la amiloidosis sistémica no neuropática. Una mutación de este gen  también se ha encontrado en el tipo Iowa de amiloidosis polineuropática nefropática (tipo III). Las mutaciones en el gen APOA1 dan lugar a una amiloidosis que afecta generalmente el hígado, los riñones y el corazón. En función de los órganos implicados, los signos y síntomas de la enfermedad pueden variar. Además, los individuos afectados pueden presentar hepatomegalia, enfermedad renal crónica o enfermedad cardíaca como la cardiomiopatía. Sin embargo, en algunas personas, la enfermedad es muy leve y no causa signos o síntomas aparentes.

El gen FGA (Fibrinogen alpha chain), situado en el brazo largo del cromosoma 4 (4q28), codifica la proteína “Fibrinógeno A cadena alpha (Aα)”, una parte de la proteína fibrinógeno. Esta proteína es importante para la coagulación. Para formar el fibrinógeno, las cadenas Aα, se unen a otras dos proteínas denominadas cadenas fibrinógeno B beta (Bβ) y fibrinógeno gamma (γ), cada una codificada por un gen diferente. Las mutaciones de estos genes producen afibrinogenemias, procesos acompañados de hemorragias por ausencia de la proteína fibrinógeno en sangre. La mayoría de las mutaciones provocan un acortamiento de la proteína, y si se produjese algo de fibrinógeno Aα no sería funcional. Las mutaciones en una, o ambas copias, del gen FGA, pueden provocar otras alteraciones hemorrágicas como hipofibrinogenemia, disfibrinogenemia, o hipodisfibrinogenemia. Las alteraciones de este gen se han encontrado en algunos casos de amiloidosis sistémica renal hereditaria, que provoca un deterioro de la función renal y dando lugar a insuficiencia renal. La amiloidosis familiar renal se caracteriza por la acumulación de depósitos de amiloide en los riñones. Cuando la enfermedad está causada por mutaciones genéticas FGA, los depósitos de amiloide se componen de proteínas de fibrinógeno Aα anormales, por lo que en ocasiones se la denomina amiloidosis por fibrinógeno. Las mutaciones implicadas suelen cambiar un único aminoácido en la cadena de fibrinógeno Aα y no parecen afectar a la actividad de coagulación del fibrinógeno.

El gen B2M, situado en el brazo largo del cromosoma 15 (15q21-q22.2), codifica la β-2-microglobulina. Esta proteína, cuando adopta la configuración fibrilar provoca algunos estados patológicos. La conformación fibrilar es concentración dependiente. En los pacientes con concentraciones elevadas persistentes de β-2-microglobulina, puede conllevar un cuadro de amiloidosis sistémica, como se ha observado en casos de hemodiálisis de larga duración.

Esta enfermedad se hereda generalmente con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para que se exprese la enfermedad. En la mayoría de los casos, una persona afectada tiene un padre con la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con amiloidosis familiar visceral, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes LYZ, APOA1, FGA y B2M, respectivamente, y su posterior secuenciación.

 

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).