Acidosis tubular renal proximal con anomalías oculares y retraso mental (Renal tubular acidosis, proximal, with ocular abnormalities and mental retardation -pRTA-OA-) – Gen SLC4A4.

 

La acidosis tubular renal proximal con anomalías oculares y retraso mental (PRTA-OA) es una alteración extremadamente rara caracterizada por estatura baja, acidosis tubular renal proximal intensa, retraso mental, glaucoma bilateral, cataratas y queratopatía en banda. Este proceso, es debido a un fallo de las células tubulares proximales para reabsorber el bicarbonato filtrado de la orina, lo que provoca una pérdida de bicarbonato urinario y posterior acidemia.

Este proceso es debido a mutaciones en el gen SLC4A4, situado en el brazo largo del cromosoma 4 (4q21). Este gen, codifica un cotransportador de bicarbonato de sodio (NBC) que participa en la regulación de la secreción y la absorción de bicarbonato y del pH intracelular. Se han identificado cinco variantes del transportador NBCe1 (A-E). El transportador NBCe1-A se expresa mucho en el riñón. El transportador NBCe1-A comprende 14 segmentos transmembrana. La región N-terminal tiene 8 segmentos que son homólogos al intercambiador de Cl-/HCO3-(AE1); en contraste, la región del C-terminal tiene 6 segmentos transmembrana que difieren del intercambiador AE1. El transportador NBCe1-B se distribuye en varios tejidos y es más abundante en el páncreas. Tanto el transportador NBCe1 como el intercambiador AE1 facilitan el transporte de bicarbonato hacia el torrente sanguíneo, a través de la membrana basolateral de la célula tubular renal.

Se han identificado al menos 12 mutaciones en el gen SLC4A4 en las personas con la enfermedad. Diez mutaciones sin sentido (NBCe1-A de numeración; R298S, S427L, T485S, G486R, R510H, L522P, A799V, R881C, Q29X y W516X); una deleción del marco de lectura en el nucleótido 2311; la deleción C-terminal de 65 pares de bases desde el exón 23 al intrón 23. La fisiopatología de la ATRp se explica por el papel del transportador NBCe1-A en el epitelio tubular proximal. Las mutaciones del NBCe1-A provocan la eliminación o la disminución de su actividad. Con excepción de la mutación p.Asn29X, la cual afecta solo a la variante NBCe1-A, todas las mutaciones de la ATRp alteran las cinco variantes del transportador NBCe1. Se desconoce hasta qué grado los síntomas extra renales se deben a defectos en la expresión de los transportadores NBCe1-B-E o a los efectos secundarios de la acidosis sistémica como resultado de la falta de actividad del transportador NBCe1-A.

Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo, es decir, ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con acidosis tubular renal proximal con anomalías oculares y retraso mental, mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen SLC4A4, y su posterior secuenciación.

 

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).