Tiopurinas, Toxicidad a las ...; Deficiencia de tiopurina S-metiltransferasa (Thiopurine S-methyltransferase -TPMT- deficiency) - Gen TPMT

Las tiopurinas, tanto la azatioprina (AZA) como su derivado, la 6-mercaptourina (6-MP), desempeñan un papel muy relevante como agentes inmunosupresores o citotóxicos utilizados en el tratamiento de enfermedades autoinmunes, hematológicas, neoplasias, así como para evitar el rechazo en los trasplantes de órganos. AZA es un profármaco que se convierte a 6-MP in vivo. 6-MP, a su vez, también es un profármaco que sufre una serie de modificaciones para formar los metabolitos activos que se incorporan al ADN, llamados nucleótidos de tioguaninas (6-TGNs). Para su inactivación pueden tener lugar dos tipos de reacciones, una catalizada por la xantinooxidasa, y otra catalizada por la tiopurina S-metiltransferasa (TPMT). Ésta última (TPMT) cataliza una S-metilación. Al no existir xantinooxidasa a nivel hematopoyético, la TMPT es la responsable principal de la metabolización de las tiopurinas.

La existencia de diversas variantes alélicas en el gen TPMT, situado en el brazo corto del cromosoma 6 (6p22.3), se expresa con la presencia de varios fenotipos de la enzima TPMT, que difieren en su capacidad para metilar la AZA y 6-MP. Ello conlleva diferencias en el metabolismo de las tiopurinas, que varían su biodisponibilidad y el nivel de actividad de unos pacientes a otros, incrementando los riesgos de efectos adversos, entre los que destacan la mielosupresión y la leucocitopenia, cuando se utiliza para todos una misma dosificación basada únicamente en el peso del paciente, ajustada en función de los efectos secundarios que surjan. En cambio, mediante la caracterización genética del gen TPMT podría dosificarse en función de la capacidad metabólica de la TPMT, predecible por su genotipo, y la presencia o ausencia de variaciones genéticas en su gen TPMT.

Hasta ahora se han detectado más de 40 variantes alélicas para el gen TPMT, como consecuencia de diferencias en regiones que controlan la actividad enzimática. La variante TPMT*1, correspondiente a la presencia de dos alelos wild type, es la más frecuente y su fenotipo está asociado con una actividad enzimática elevada. El resto de las variantes, se corresponden a alelos que dan lugar a unas TPMTs con actividad reducida, es decir, con una capacidad disminuida para la S-metilación de AZA/6-MP, y su conversión en los metabolitos activos (6-TGNs). La acumulación de AZA o 6-MP produce un incremento de los efectos adversos, como náuseas, leucocitopenia, mielosupresión, elevación de las transaminasas, u otras disfunciones hepáticas.

Existen muchas variantes alélicas de la TPMT, pero más del 95% de los casos publicados corresponden a individuos que presentan las variantes alélicas TPMT*2, TPMT*3 A y TPMT*3C. En caso de homocigosis, la variante TPMT*2 disminuye su actividad enzimática 100 veces respecto a la variante no mutada (TPMT*1), mientras que la TPMT*3 A pierde totalmente su actividad enzimática. Los individuos heterocigotos poseen una actividad intermedia, puesto que los alelos del gen TPMT se heredan de forma codominante. Otras variantes alélicas se han encontrado ocasionalmente, o únicamente en algunos grupos de población.

El estudio del gen TPMT puede realizarse para detectar únicamente la variante alélica  no mutadas (TPMT*1) junto con las variantes alélicas mutadas más frecuentes ((TPMT*2, TPMT*3 A y TPMT*3C), o bien secuenciar todos los exones del gen, con lo que puede detectarse cualquier variante alélica.

La actividad de la enzima TPMT se hereda con un patrón autosómico codominante. La codominancia significa que se expresan dos versiones diferentes del gen, y ambas versiones influyen en el rasgo genético. El gen de la TPMT puede ser clasificado como de baja actividad o de alta actividad. Cuando el gen se altera de una manera que afecta la actividad de la enzima TPMT, se describe como de baja actividad. Cuando el gen se altera y la actividad TPMT es normal, se describe como de alta actividad. Debido a que dos copias del gen están presentes en cada célula, cada persona puede tener dos copias de baja actividad, una copia de baja actividad y una copia de alta actividad, o dos copias de alta actividad. Las personas con dos copias de baja actividad del gen TPMT en cada célula tienen deficiencia de TPMT y están en mayor riesgo de desarrollar toxicidad hematopoyética cuando son tratados con medicamentos de tiopurina a menos que se les administre una dosis mucho menor a la habitual. Las personas con una copia de alta actividad y una copia de baja actividad han reducido moderadamente la actividad enzimática y también están en mayor riesgo de esta complicación a menos que reciba una dosis significativamente más baja del fármaco. Las personas con dos copias de alta actividad tienen actividad TPMT normal y no tienen un mayor riesgo de toxicidad hematopoyética con el tratamiento farmacológico tiopurina.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI podemos realizar el estudio según ambas directrices: detectar las variantes más frecuentes, o bien realizar la secuenciación completa de todos los exones del gen TPMT, para detectar cualquier variante alélica que pueda alterar la  actividad enzimática de la tiopurina S-metiltransferasa (TPMT).

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).