Stickler, Síndrome de …, (Stickler syndrome) - Genes COL2A1, COL9A1, COL9A2, COL9A3, COL11A1 y COL11A2

El síndrome de Stickler es un proceso congénito que afecta al colágeno fibrilar del tejido conjuntivo y genera unas manifestaciones predominantemente oftalmológicas, auditivas y articulares. Estos signos y síntomas varían ampliamente entre los individuos afectados.

Un rasgo característico del síndrome de Stickler es una apariencia facial algo aplanada, debido al subdesarrollo óseo en el centro de la cara, incluyendo los pómulos y el puente nasal. Un grupo particular de características físicas denominadas secuencia de Pierre Robin es también frecuentes común en las personas con síndrome de Stickler. La secuencia de Pierre Robin incluye paladar hendido, glosoptosis y micrognatia. Esta combinación de características puede provocar problemas de alimentación y dificultad respiratoria. Además, muchas personas con el síndrome de Stickler tienen miopía grave. Otros problemas oftalmológicos pueden incluir glaucoma, cataratas y desprendimiento de retina. En algunos casos, estas anomalías oculares pueden provocar problemas de visión o ceguera. Otras manifestaciones características incluyen pérdida de la audición debida a anomalías del oído medio y anomalías esqueléticas que afectan a las articulaciones. Las anomalías en las articulaciones pueden provocar hipermovilidad (aunque las articulaciones se vuelven menos flexibles con la edad), artritis y problemas en las vértebras incluyendo escoliosis o cifosis y platispondilia.

Se han descrito varios tipos de síndrome de Stickler, que se distinguen por sus causas genéticas y sus patrones de signos y síntomas. En particular, las anomalías oculares y la gravedad de la pérdida de audición difieren según el tipo. El tipo I tiene el mayor riesgo de desprendimiento de retina. El tipo II también incluye anomalías oculares. El tipo III no incluye anomalías oftlamológicas, por lo que con frecuencia se denomina síndrome de Stickler no ocular. Los tipos II y III son más propensos a manifestar una pérdida auditiva significativa. Los tipos IV, V, y VI son muy raros y cada uno se han diagnosticado en sólo unos pocos individuos.

Un proceso similar al síndrome de Stickler, denominado síndrome de Marshall, se caracteriza por un aspecto distintivo facial, anomalías oculares, pérdida de la audición, y artritis de inicio precoz. Además, el síndrome de Marshall también puede incluir estatura baja. Algunos investigadores han clasificado el síndrome de Marshall como una variante del síndrome de Stickler, mientras que otros consideran que son procesos distintos.

El síndrome de Stickler puede ser debido a mutaciones en los genes COL2A1, COL9A1, COL9A2, COL9A3, COL11A1 y COL11A2, siendo cada uno de ellos responsable de los diferentes tipos del síndrome. Entre el 80 y el 90 % de todos los casos son debidos a mutaciones en el gen COL2A1, seguido de las mutaciones en el gen COL11A1 que representan entre del 10 al 20 % de los casos. Todos los genes asociados con el síndrome de Stickler codifican componentes de colágenos, que proporcionan estructura y resistencia a los tejidos conectivos que soportan las articulaciones y los órganos del organismo. Las mutaciones en cualquiera de estos genes alteran la codificación, procesamiento o ensamblaje de moléculas de colágeno. Las moléculas de colágeno defectuosas o cantidades reducidas de colágeno alteran el desarrollo de los tejidos conectivos en muchas partes diferentes del organismo, lo que lleva a las diversas características del síndrome de Stickler. No todas las personas con síndrome de Stickler tienen mutaciones en uno de los genes conocidos. Se cree que las mutaciones en otros genes también pueden dar lugar a este proceso, pero no se han identificado los genes.

Las mutaciones en el gen COL2A1, situado en el brazo largo del cromosoma 12 (12q13.11), son responsables del 80 al 90 % de todos los casos del síndrome. Este gen, codifica un componente de colágeno de tipo II, denominado la cadena pro-alfa1 (II). Este tipo de colágeno se encuentra principalmente en el vítreo y en el cartílago. El colágeno de tipo II es esencial para el desarrollo normal de los huesos y otros tejidos conectivos que forman el marco de apoyo del organismo. El colágeno de tipo II es también parte del vítreo, el oído interno, y el núcleo pulposo. Se han identificado cerca de 200 mutaciones en el gen COL2A1 en las personas con síndrome de Stickler, designado como el tipo I. Varias de estas mutaciones dan lugar a la codificación de una cadena anormalmente corta pro-alfa1 (II) que no puede ser incorporada en una fibra de colágeno de tipo II. Otras mutaciones crean una señal de parada precoz en la codificación de la cadena pro-alfa1 (II). Como consecuencia de estas mutaciones genéticas de COL2A1, las células codifican sólo la mitad de la cantidad normal de esta cadena de colágeno, lo que reduce la cantidad de colágeno tipo II en el cartílago y otros tejidos. La deficiencia de colágeno tipo II subyace en los signos y síntomas del síndrome de Stickler tipo I.

Las mutaciones en el gen COL11A1, situado en el brazo corto del cromosoma 1 (1p21), son responsables del 10 al 20 % de todos los casos del síndrome. El gen COL11A1 codifica la cadena pro-alfa1 (XI), componente de colágeno de tipo XI. El colágeno tipo XI añade estructura y resistencia a los tejidos conectivos que soportan los músculos, las articulaciones, los órganos y la piel. El colágeno de tipo XI es también parte del vítreo, el oído interno, y el núcleo pulposo de las vértebras. Además, el colágeno tipo XI también ayuda a mantener la separación y el diámetro de las fibrillas de colágeno de tipo II. El colágeno de tipo II es un componente importante del ojo y del tejido de cartílago maduro. El tamaño y disposición de las fibrillas de colágeno tipo II es esencial para la estructura normal de estos tejidos. Se han identificado más de dos docenas de mutaciones del gen COL11A1 en las personas con síndrome de Stickler tipo II. Algunas de estas mutaciones cambian aminoácidos puntuales o eliminan un pequeño número de aminoácidos de la cadena pro-alfa1 (XI). Otras mutaciones omiten segmentos de ADN en la codificación de la proteína, lo que da lugar a una cadena pro-alfa1 (XI) anormalmente corta. Todos estos cambios reducen la producción o ensamblaje de moléculas de colágeno XI. El colágeno defectuoso interrumpe el desarrollo normal de los tejidos conectivos en muchas partes diferentes del organismo, lo que da lugar a la variedad de signos y síntomas del síndrome de Stickler.

Los tipos I, II, y III del síndrome de Stickler se heredan con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para expresar la alteración. En algunos casos, una persona afectada hereda una mutación genética de un progenitor afectado. Otros casos son debidos a nuevas mutaciones que ocurren en personas sin antecedentes del síndrome de Stickler en su familia. El síndrome de Marshall también tiene generalmente un patrón de herencia autosómico dominante. Por su parte, los tipos IV, V y VI se heredan con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con síndrome de Stickler, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes COL2A1, COL11A1, COL9A1, COL9A2, COL9A3 y COL11A2, respectivamente y su posterior secuenciación. Se recomienda iniciar el estudio por los exones del gen COL2A1, responsable de la mayoría de los casos del síndrome, con la posible reducción de tiempo y coste que conlleva en la mayoría de los casos. En caso negativo, se recomienda continuar el estudio por los exones del gen COL11A1.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre) en caso de diagnóstico postnatal. Para diagnóstico prenatal, vellosidades coriónicas o líquido amniótico.