Neuropatía óptica hereditaria de Leber (Leber hereditary optic neuropathy -LHON-) - Genes MT-ND1, MT-ND4, MT-ND4L, MT-ND6 y otros genes mitocondriales en los que se han descrito mutaciones (MT-ND2, MT-ATP6, MT-ND5 u otros).

La neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON: Leber Hereditary optic neuropathy) es una forma hereditaria de pérdida de la visión, que suele manifestarse en la segunda o tercera década de la vida, aunque en algunas ocasiones se manifiesta en edades extremas de la vida. La enfermedad afecta más a los varones que a las mujeres.

Los primeros síntomas son visión borrosa, de comienzo unilateral o bilateral, pero con el tiempo afecta y empeora en ambos ojos, con pérdida de la agudeza visual y la visión de los colores. La pérdida de la visión está motivada por la muerte de las neuronas que envían la información desde el ojo al cerebro (nervio óptico). El proceso tiene la característica, única en este proceso, de ser indoloro. Aunque la visión central mejora gradualmente en un pequeño porcentaje de los casos, en la mayoría de los casos, la pérdida de la visión es profunda y permanente. La pérdida de visión suele ser el único síntoma de LHON. Existe un proceso denominado LHON-plus en el que además de la pérdida de visión se producen alteraciones motoras y en la conducción eléctrica que controla el latido cardiaco. Algunos individuos afectados desarrollan características similares a la esclerosis múltiple, como debilidad muscular, falta de coordinación, entumecimiento, y otros problemas de salud.

La enfermedad está motivada por mutaciones que pueden ocurrir en varios genes del ADN mitocondrial: MT-ND1 (956 nt.), MT-ND4 (1.378 nt.), MT-ND4L (297 nt.) y MT-ND6 (525 nt.). Cada uno de estos genes codifica una proteína implicada en la función mitocondrial (deshidrogenasa NADH 1, deshidrogenasa NADH 4, deshidrogenasa NADH 4L y deshidrogenasa NADH 6, respectivamente). Estas proteínas forman parte de un gran complejo enzimático mitocondrial productor de energía, y cuando se altera, tras la mutación, se altera la función mitocondrial. Además, las mutaciones en estos genes pueden aumentar la producción en el interior de las mitocondrias de las especies reactivas del oxígeno. No se conoce claramente cómo afecta específicamente a las neuronas del nervio óptico. Se sabe que un porcentaje bastante significativo de personas con algunas de las mutaciones descritas en estos genes no desarrollan la enfermedad, por lo que deben existir otros factores adicionales que determinen que una persona desarrolle los signos y síntomas del proceso. Entre estos factores, se han considerado al tabaquismo, la ingesta de alcohol o el efecto de otros genes ligados al cromosoma X. En concreto, más del 50% de los varones con una mutación y más del 85% de las mujeres con una mutación no presentan pérdida de visión o problemas de salud relacionados.

Se han identificado varias mutaciones en los genes MT-ND1, MT-ND4, MT-ND4L y MT-ND6, en las personas con neuropatía óptica hereditaria de Leber. Una mutación común MT-ND1 es responsable de aproximadamente el 13% de todos los casos. Esta mutación reemplaza al nucleótido guanina por la adenina en la posición 3460 del gen (G3460A). Este cambio se asocia con casos moderadamente graves de la neuropatía óptica hereditaria de Leber. Sin embargo, entre el 20% y el 40% de las personas con pérdida de la visión debida a esta mutación presentan cierta recuperación de la visión. Por su parte, las mutaciones en el gen MT-ND4 cambian cada una un único aminoácido en la proteína deshidrogenasa NADH 4. Una mutación MT-ND4 es la causa más común de la neuropatía óptica hereditaria de Leber, siendo responsable de aproximadamente el 70% de todos los casos en todo el mundo. Esta mutación (G11778A o Arg340His), sustituye el aminoácido arginina por el aminoácido histidina en la posición 340. Esta proteína alterada tiende a provocar una pérdida grave de la visión, con pocas posibilidades de recuperación.

Respecto al gen MT-ND4L, se ha identificado una mutación en varias familias afectadas, T10663C o Val65Ala, que reemplaza el aminoácido valina por el aminoácido alanina en la posición 65 en la proteína deshidrogenasa NADH 4L. En el gen MT-ND6, cada una de las mutaciones identificadas cambia un sólo aminoácido en la proteína deshidrogenasa NADH 6. Una mutación MT-ND6 común es responsable de aproximadamente el 14% de todos los casos de neuropatía óptica hereditaria de Leber, y es la causa más común de este proceso en personas de ascendencia franco-canadiense. Este cambio genético, T14484C o Met64Val, sustituye el aminoácido metionina por el aminoácido valina en la posición 64. Esta mutación se asocia con un buen pronóstico a largo plazo; las personas afectadas con este cambio genético tienen una probabilidad del 37 al 65% de cierta recuperación visual.

La enfermedad tiene un patrón de herencia mitocondrial, también conocido como herencia materna, hecho característico de los genes mitocondriales. Ello es debido a que son los ovocitos maternos, y no los espermatozoides paternos, los que aportan las mitocondrias en el desarrollo embrionario, y por ello las mujeres transmiten esta alteración mitocondrial a sus hijos. La alteración puede aparecer en cada generación y puede afectar tanto a varones como a mujeres, aunque los progenitores varones no la transmiten a sus hijos.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con neuropatía óptica hereditaria de Leber, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes MT-ND1, MT-ND4, MT-ND4L y MT-ND6, respectivamente, y su posterior secuenciación. Además pueden estudiarse otros genes en los que se han descrito mutaciones con menor frecuencia (MT-ND2, MT-ATP6, MT-ND5, u otros), mediante secuenciación de cada uno de ellos. 

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).