Linfohistiocitosis hemofagocítica familiar (Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis) – Genes PRF1 y UNC13D.

La linfohistiocitosis hemofagocítica familiar es una alteración en la que el sistema inmunológico codifica un exceso de células T, células B, histiocitos y citoquinas. Esta sobreactivación del sistema inmune provoca fiebre y daños al hígado y al bazo, lo que provoca un agrandamiento de estos órganos. Esta enfermedad, da lugar a un proceso llamado hemofagocitosis, que destruye las células productoras de sangre en la médula ósea. Como resultado, los individuos afectados tienen anemia y una reducción en el número de plaquetas. Una reducción en las plaquetas puede provocar hematomas y sangría anormal. Adicionalmente, el cerebro también puede verse afectado dando lugar a irritabilidad, retraso en el cierre de los huesos del cráneo en los lactantes, rigidez de cuello, tono muscular anormal, parálisis, ceguera, convulsiones y coma. Además de los problemas neurológicos, la enfermedad puede provocar anomalías en el corazón, los riñones y otros órganos y tejidos. Los individuos afectados también tienen un mayor riesgo de desarrollar leucemia y linfoma.

En general, los signos y síntomas de la enfermedad se hacen evidentes durante la infancia. Normalmente, tienen lugar cuando el sistema inmunitario lanza una respuesta exagerada a una infección, pero también pueden ocurrir en la ausencia de infección. Sin tratamiento, la mayoría de las personas con linfohistiocitosis hemofagocítica familiar sobreviven sólo unos meses.

Esta enfermedad es debida a mutaciones en varios genes. Aproximadamente entre el 40% y el 60% de los casos, son provocados por mutaciones en los genes PRF1 y UNC13D. Un número menor de casos son causados por mutaciones en otros genes conocidos. En algunos individuos afectados, se desconoce la causa genética de la enfermedad.

El gen PRF1, situado en el brazo largo del cromosoma 10 (10q22), y el gen UNC13D, situado en el brazo largo del cromosoma 17 (17q25.1), codifican proteínas implicadas en la citólisis y la regulación del sistema inmune. Son componentes importantes de los gránulos citolíticos dentro de las células T y las células NK. Una de las principales formas en las que las células T y las células NK destruyen otras células es transportando y secretando estos gránulos citolíticos, que contienen proteínas de destrucción celular, sobre las membranas de las células diana. Estas proteínas, permiten que las proteínas citolíticas entren en la célula y provoquen que se autodestruya. Este mecanismo citolítico también ayuda a regular el sistema inmunológico mediante la destrucción de las células T que no son necesarias. El control del número de células T previene la sobreproducción de proteínas citoquinas inmunes que dan lugar a inflamación y que, en exceso, causa daño a los tejidos.

Se han identificado más de 90 mutaciones en el gen PRF1 y más de 50 mutaciones en el gen UNC13D en las personas con linfohistiocitosis hemofagocítica familiar. Estas mutaciones, dan lugar a la codificación de proteínas defectuosas y no funcionales o impiden la codificación de proteínas. La disminución resultante de proteínas funcionales impide llevar a cabo su papel en la destrucción de las células y la regulación del sistema inmune, lo que lleva a la característica de respuesta inmune exagerada de la enfermedad. Las personas con mutaciones genéticas en el gen PRF1 tienen mayor riesgo de desarrollar leucemia y linfoma debido a que las mutaciones deterioran la capacidad del sistema inmune para destruir las células anormales, lo que les permite crecer y dividirse de manera descontrolada.

Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo, es decir, ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con linfohistiocitosis hemofagocítica familiar, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes PRF1 y UNC13D, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).