Kallmann, Síndrome de …, (Kallmann syndrome) - Genes ANOS1, CHD7, FGF8, FGFR1, PROK2 y PROKR2
El síndrome de Kallmann es una alteración genética heterogénea que se define por la asociación de hipogonadismo hipogonadotrópico (HH) y anosmia o hiposmia. Las características clínicas asociadas son las mismas que las del HH: falta de desarrollo sexual, criptorquidia y micropene, junto con las alteraciones olfativas. Por ello, en la gran mayoría de los casos el diagnóstico se efectúa durante la pubertad. Algunos signos y síntomas adicionales pueden incluir agenesia renal unilateral, labio leporino con o sin paladar hendido, movimientos oculares anormales, pérdida de la audición, y anomalías en el desarrollo dental. Además, algunas personas afectadas presentan sincinesia bimanual, en la que los movimientos de una mano se reflejan en la otra mano.
Este proceso es debido a mutaciones en más de 20 genes, aunque la mayoría de los casos pueden ser debidos a cambios en el gen ANOS1 (anosmin 1), CHD7 (chromodomain helicase DNA binding protein 7), FGF8 (fibroblast growth factor 8), FGFR1 (fibroblast growth factor receptor 1), PROK2 (prokineticin 2) o PROKR2 (prokineticin receptor 2). En algunos casos, los individuos afectados tienen mutaciones en más de uno de estos genes. Además, se han identificado mutaciones en otros genes que pueden contribuir al desarrollo y características del síndrome de Kallmann, pero es poco probable que sean responsables del desarrollo de la enfermedad.
El gen ANOS1 (anosmin 1), situado en el brazo corto del cromosoma X (Xp22.31), codifica la proteína anosmina-1, que está implicada en el desarrollo antes del nacimiento. Anosmina-1 se encuentra en la superficie celular y puede actuar como parte de la matriz extracelular. Anosmina-1 se encuentra en muchas partes del embrión en desarrollo, incluyendo las vías respiratorias, los riñones, el sistema digestivo, y ciertas regiones del cerebro. Anosmina-1 parece que participa en el control del crecimiento y la migración de las neuronas olfativas, así como de la migración de las neuronas que producen la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH). GnRH controla la producción de varias otras hormonas que dirigen el desarrollo sexual antes del nacimiento y durante la pubertad. Estas hormonas son importantes para la función normal de las gónadas.
Se han identificado al menos 140 mutaciones en el gen ANOS1 en personas con síndrome de Kallmann. Se estima que las mutaciones en el gen ANOS1 representan del 5 al 10 por ciento de todos los casos de síndrome de Kallmann. En algunos casos, las mutaciones eliminan parte o la totalidad del gen ANOS1. Otras mutaciones cambian aminoácidos en anosmina-1 o alteran el tamaño de la proteína. Aunque las mutaciones de genes ANOS1 alteran la función normal de la proteína durante el desarrollo embrionario, no está claro cómo estos cambios genéticos dan lugar a los rasgos característicos del síndrome de Kallmann. Se cree que la proteína anosmina-1 alterada es incapaz de dirigir la migración de las neuronas olfativas y las neuronas productoras de GnRH a sus lugares habituales en el cerebro en desarrollo, lo que altera el sentido del olfato. Además, la mala colocación de las neuronas GnRH productoras inhibe la producción de ciertas hormonas sexuales, lo que interfiere con el desarrollo sexual normal. No está claro cómo las mutaciones genéticas ANOS1 dan lugar a los otros signos y síntomas del síndrome de Kallmann, como la agenesia renal unilateral, la pérdida de la audición y la sincinesia bimanual.
El gen CHD7 (chromodomain helicase DNA binding protein 7), localizado en el brazo largo del cromosoma 8 (8q12.2), codifica a la helicasa con cromodominio de unión a ADN 7. Esta proteína se encuentra en muchas partes del organismo antes del nacimiento, incluyendo los ojos, el oído interno y el cerebro. Las proteínas codificadas por los genes CHD tienen capacidad de generar cambios en la organización de la cromatina para alterar el acceso de la maquinaria transcripcional a los genes diana, regulando de esta manera la expresión génica y participando en la regulación del ciclo celular y de la apoptosis. También son, por tanto, proteínas muy relevantes en la regulación del desarrollo embrionario. Se han identificado más de 50 mutaciones en el gen CHD7 en personas con síndrome de Kallmann. Las mutaciones en este gen representan del 5 al 10 por ciento de todos los casos. Muchas personas con síndrome de Kallmann debido a una mutación del gen CHD7 tienen algunas de las características del síndrome Charge, como orejas de forma anormal y pérdida auditiva. Sin embargo, los signos y síntomas tienden a ser mucho menos graves. La mayoría de las mutaciones identificadas alteran aminoácidos en la proteína CHD7. Los estudios sugieren que estas mutaciones tienen un efecto menos grave en la función de la proteína que aquellas responsables del síndrome de Charge. La proteína alterada afecta al desarrollo del bulbo olfativo, lo que deteriora el sentido del olfato. También interrumpe el desarrollo de ciertas neuronas necesarias para la producción de hormonas sexuales, lo que interfiere con el desarrollo sexual normal.
El gen FGF8 (fibroblast growth factor 8), situado en el brazo largo del cromosoma (10q24.32), codifica el factor de crecimiento de fibroblastos 8. Esta proteína se une al receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 1 (FGFR1) en la superficie celular. Las señales activadas por FGF8 y FGFR1 desempeñan un papel crítico en la formación, supervivencia y migración de ciertas neuronas. En particular, esta señalización parece ser esencial para las neuronas que producen la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH). La proteína FGF8 también se encuentra en otras partes del embrión en desarrollo, incluyendo otras áreas del cerebro y las extremidades, el corazón, los oídos y los ojos, por lo que se cree que también puede estar involucrada en la formación y el desarrollo normal de estas estructuras. Al menos siete mutaciones en el gen FGF8 se han identificado en personas con síndrome de Kallmann. Se estima que las mutaciones en el gen FGF8 representan un pequeño porcentaje de todos los casos de síndrome de Kallmann. La mayoría de las mutaciones cambian aminoácidos en la proteína FGF8. Estas mutaciones reducen o eliminan la función de la proteína, incluyendo su capacidad para unirse a FGFR1. Se cree que una deficiencia de FGF8 funcional interrumpe la migración y la supervivencia de las neuronas olfativas y las neuronas productoras de GnRH en el cerebro en desarrollo. Si las neuronas olfativas no se extienden hasta el bulbo olfativo, el sentido del olfato de una persona se deteriora o está ausente. El reemplazo o pérdida prematura de las neuronas productoras de GnRH inhibe la producción de hormonas sexuales, lo que interfiere con el desarrollo sexual. Algunas personas con mutaciones en el gen FGF8 tienen características adicionales, como labio leporino con paladar hendido y sinquinesis bimanual.
El gen FGFR1 (fibroblast growth factor receptor 1), localizado en el brazo corto del cromosoma 8 (8p11.2), codifica el receptor del factor de crecimiento fibroblástico 1. Este receptor puede ser modulado por la anosmina-1 y resulta fundamental para la formación y mantenimiento del sistema GnRH. Se han identificado más de 140 mutaciones en el gen FGFR1 en personas con síndrome de Kallmann. Se estima que las mutaciones en este gen representan alrededor del 10 por ciento de todos los casos. Estas mutaciones cambian aminoácidos en la proteína FGFR1 o dan lugar a la codificación de una versión anormalmente pequeña, no funcional de la proteína, lo que impide que la proteína FGFR1 transmita señales correctamente. Durante el desarrollo del cerebro, la proteína FGFR1 no funcional altera la formación y la migración de las neuronas olfativas, lo que subyace en un deterioro del sentido del olfato. Las mutaciones del gen FGFR1 también interrumpen la migración de las neuronas que producen la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) en el cerebro en desarrollo. En este sentido, una proteína FGFR1 alterada impide la migración normal de las neuronas productoras de GnRH en el cerebro, lo cual interfiere con el desarrollo sexual y provoca que se retrase o esté ausente la pubertad. No está claro cómo las mutaciones del gen FGFR1 dan lugar a los otros signos y síntomas del síndrome de Kallmann, como el paladar hendido y el desarrollo anormal de los dientes.
Los genes PROK2 (prokineticin 2), situado en el brazo corto del cromosoma 3 (3p13), y PROKR2 (prokineticin receptor 2), situado en el brazo corto del cromosoma 20 (20p12.3), codifican la proteína prokineticina 2 y su receptor, respectivamente. Este receptor interactúa con la prokineticina 2, codificada a partir del gen PROK2. En la superficie celular, prokineticina 2 se une al receptor desencadenando una serie de señales químicas en el interior de la célula que regulan diversas funciones celulares. Se ha demostrado que prokineticina 2 y su receptor desempeñan un papel en el desarrollo normal del bulbo olfativo y en la migración de las neuronas que producen la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH). Además, se cree que estas proteínas ayudan a estimular el movimiento de los alimentos a través del intestino y es probable que participen en la angiogénesis.
Se han identificado al menos 30 mutaciones en el gen PROKR2 y 16 mutaciones en el gen PROK2 en las personas con síndrome de Kallmann. Se estima que las mutaciones en los genes PROK2 y PROKR2 juntas representan alrededor del 9 por ciento de todos los casos de síndrome de Kallmann. La mayoría de las mutaciones cambian aminoácidos en la proteína prokineticina 2 y su receptor. Se cree que estos cambios genéticos alteran la función de la prokineticina 2 y su receptor, pero no está claro cómo las proteínas alteradas dan lugar a los rasgos característicos del síndrome de Kallmann. Con base en estudios experimentales realizados en animales, se cree que el receptor Prokineticina 2 anormal no es capaz de dirigir la migración de las neuronas olfativas y las neuronas productoras de GnRH a sus lugares habituales en el cerebro en desarrollo. Si las células nerviosas olfativas no se extienden hasta el bulbo olfatorio, el sentido del olfato se altera. Además, la ubicación inadecuada de las neuronas productoras de GnRH previene la producción de ciertas hormonas sexuales, lo que interfiere con el desarrollo sexual normal y causa la ausencia o retraso de la pubertad.
Cuando el síndrome de Kallmann es debido a mutaciones del gen ANOS1, tiene un patrón de herencia recesivo ligado al cromosoma X. El gen ANOS1 se encuentra en el cromosoma X, que es uno de los dos cromosomas sexuales. En los varones, una copia alterada del gen en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. En las mujeres, la mutación debe estar presente en ambas copias del gen para expresar la enfermedad. Los varones se ven afectados por alteraciones recesivas ligadas a X con mucha más frecuencia que las mujeres. Una característica de la herencia ligada al cromosoma X es que los padres no pueden transmitir rasgos ligados al cromosoma X a sus hijos. La mayoría de los casos de síndrome de Kallmann se describen como simples, lo que significa que sólo una persona en una familia se ve afectada. Algunas personas afectadas heredan una mutación genética ANOS1 de sus madres, que llevan una sola copia mutada del gen en cada célula. Otras personas tienen la enfermedad como resultado de una nueva mutación en el gen ANOS1.
Cuando el síndrome de Kallmann es debido a mutaciones en otros genes, con frecuencia tiene un patrón de herencia autosómico dominante, lo que significa que una copia de un gen alterado en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. En algunos casos, una persona afectada hereda la mutación de una madre o padre afectado. Otros casos son debidos a nuevas mutaciones en el gen y ocurren en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia. En varias familias, el síndrome de Kallmann ha mostrado un patrón de herencia autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con el síndrome de Kallmann, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes ANOS1, CHD7, FGF8, FGFR1, PROK2 y PROKR2, respectivamente, y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).