Hipogonadismo hipogonadotrópico (Hypogonadotropic hypogonadism)- Genes GNRHR, GNRH1, KISS1R, TAC3 y TACR3.
El hipogonadismo hipogonadotrópico (HH) es una alteración caracterizada por una falta parcial o completa de desarrollo puberal o maduración sexual, debida a una alteración en la secreción de las gonadotrofinas pituitarias LH y FSH, como consecuencia de la deficiencia de GnRH (hormona liberadora de gonadotrofina).
Algunos de los signos característicos del hipogonadismo hipogonadotrópico pueden incluir ausencia de características sexuales secundarias, como vello púbico, axilar y facial, anosmia, falta de desarrollo en la pubertad con desarrollo incompleto o retraso significativo, testículos subdesarrollados y, en algunos casos, estatura baja. El HH puede sospecharse desde el nacimiento por la presencia de un micropene en los varones, normalmente asociado a una criptorquidia, por un retraso o ausencia total de la pubertad en la adolescencia o por infertilidad en la edad adulta. El HH es también un rasgo de diversos síndromes como el síndrome de Prader-Willi, el síndrome de Bradet-Biedl, el síndrome de Laurence-Moon, el síndrome de Kallmann y el síndrome CHARGE.
Las mutaciones que alteran o inactivan al receptor de GnRH fueron las primeras alteraciones genéticas detectadas como causantes de HH. En los últimos años, además, se han identificado ciertos neuropéptidos y sus receptores implicados en el control de distintas etapas de la acción de GnRH, cuyas alteraciones, también se encuentran asociadas al desarrollo de HH. De esta forma, mutaciones en los genes GNRHR, GNRH1, KISS1R, TAC3 y TACR3 son causa de HH al interferir en la síntesis, secreción o acción de GnRH, respectivamente.
Las alteraciones en el gen GNRHR, son responsable de la mayoría de los casos de hipogonadismo hipogonadotrópico (HH). El gen GNRHR, situado en el brazo largo del cromosoma 4 (4q21.2), codifica para el receptor de tipo 1 de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), La activación del receptor a través de proteínas G, provoca la liberación de la hormona gonadotrópica luteinizante (LH) y la hormona folículo estimulante (FSH). Se han identificado al menos 20 mutaciones en el gen GNRHR en pacientes con HH. Éstas generan defectos en la síntesis, en el transporte de la membrana celular y/o en la internalización, en el reciclaje o en la degradación de receptores, deterioran la unión del ligando y/o la señal de transducción inducida por el ligando, dando lugar a varios tipos de deficiencias de LH y FSH responsables de hipogonadismo hipogonadotrópico.
El gen GNRH1, localizado en el brazo corto del cromosoma 8 (8p21-p11.2), codifica GnRH y ha sido siempre un candidato para explicar ciertos casos de HH, dado el papel fundamental que juega GnRH en la reproducción, aún sabiendo que las mutaciones en los genes que codifican los receptores son habitualmente más frecuentes que en los genes que codifican los ligandos. Sin embargo, hasta 2009 no se había detectado ninguna mutación responsable en pacientes con HH. Durante este año se detectó una en la región amino terminal (c.18-19insA), y otra (c.87delA) en la zona C-terminal que genera un codón de parada prematuro. Pero en todo caso, pese a las sospechas de que posiblemente haya más alteraciones en la secuencia del gen GNRH1 que puedan dar lugar a HH, hasta ahora las mutaciones en este gen son una causa muy rara de HH.
El gen KISS1R, también llamado GPR54, se localiza en el brazo corto del cromosoma 19 (19p13.3). Este gen codifica el receptor de las kisspeptinas y presenta una elevada homología con la familia de receptores de galanina. La unión de las kisspeptinas a su receptor provoca la activación de la fosfolipasa C, que genera una mayor producción de IP3 y facilita la movilización de calcio intracelular. En el sistema nervioso central (SNC), la expresión más elevada de kisspeptinas se produce en el núcleo arqueado (ARC) y en el núcleo periventricular anteroventral (AVPV), que envían señales al área preóptica medial, donde abunda GnRH y, por tanto, KISS1R, ya que este último se expresa en la superficie de las neuronas GnRH. De hecho, las kisspeptinas se consideran el estimulador más potente de la secreción de GnRH dependiente de LH. Se han detectado mutaciones en el gen KISS1R que provocan la pérdida de su función, que dan lugar a una forma poco frecuente de HH, ya que son responsables del 5% de los casos totales, aunque este porcentaje aumenta hasta un 20,8% de casos familiares, mientras que de los esporádicos representa un escaso 1,6%.
Por otro lado, la neuroquinina B se expresa en el ARC del SNC y desempeña un papel fundamental en el eje reproductivo. Se sospecha que ejerce su papel en la reproducción mediante la liberación de GnRH a nivel del hipotálamo, aunque el mecanismo exacto se desconoce. Se han identificado en ciertos pacientes con HH con deficiencias graves de gonadotropinas diversas mutaciones homocigotas de pérdida de función en el gen TAC3, situado en el brazo largo del cromosoma 12 (12q13.3) que codifica la neuroquinina B, y en el gen TACR3, que codifica a su receptor, situado en el brazo largo del cromosoma 4 (4q25),. Todos los casos de varones con mutaciones en estos genes llevaban implícitos como síntoma la presencia de micropene, lo que sugiere que estas anomalías genéticas implican una alteración de la activación normal intrauterina y perinatal.
Además de las mutaciones en estos genes, se han descrito casos de hipogonadismo hipogonadotrópico asociados a alteraciones en los genes LEPR (1p31), LEP (7q31.3), LHB (19q13.32), FEZ1 (7q31.32), SPRY4 (5q31.3), FGF17 (8p21) y FSHB (11p13).
La mayoría de los casos de hipogonadismo hipogonadotrópico (HH) son esporádicos y ocurren en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia. Sin embargo, en aproximadamente el 30% de los casos se hereda con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con hipogonadismo hipogonadotrópico (HH), mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes GNRHR, GNRH1, KISS1R, TAC3 y TACR3, respectivamente, y su posterior secuenciación. Se recomienda iniciar el estudio por el gen GNRHR donde se localizan la mayoría de las alteraciones, con la posible reducción de tiempo y coste que conlleva en la mayoría de los casos. En caso de no encontrarse la mutación en este gen, se ofrece la posibilidad de completar el estudio por aquellos genes con mayor frecuencia de mutaciones.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).