Hemocromatosis hereditaria (Hereditary hemochromatosis) - Genes HAMP, HFE, HFE2, SLC40A1 y TFR2
La hemocromatosis hereditaria (HH) es una enfermedad que afecta al metabolismo del hierro, provocando un acumulo excesivo e incorrecto de este metal en los órganos y sistemas del organismo, particularmente en la piel, el corazón, el hígado, el páncreas y las articulaciones. Debido a que los seres humanos no pueden aumentar la excreción de hierro, el exceso de éste puede sobrecargar, y eventualmente dañar, los tejidos y órganos. Por esta razón, la hemocromatosis se considera una alteración por sobrecarga de hierro.
Los primeros síntomas de la hemocromatosis son inespecíficos y pueden incluir cansancio, artralgias, dolor abdominal y pérdida de la líbido. Los signos y síntomas posteriores pueden incluir artritis, enfermedad hepática, diabetes, anomalías cardíacas y decoloración de la piel. La aparición y la progresión de los síntomas pueden verse afectados por factores ambientales y de estilo de vida, tales como la cantidad de hierro en la dieta, el consumo de alcohol y las infecciones.
La hemocromatosis hereditaria se clasifica en varios tipos dependiendo de la edad de inicio y de otros factores tales como su causa genética y el patrón de herencia. La hemocromatosis tipo 1 (o clásica), la forma más común de la enfermedad, y el tipo 4 (también denominado enfermedad de la ferroportina) son alteraciones del adulto. Los varones afectados por cualquiera de estos dos tipos suelen manifestar los síntomas entre los 40 y 60 años, mientras que en las mujeres generalmente se presentan después de la menopausia. La hemocromatosis tipo 2 es una enfermedad de inicio juvenil, en la que la acumulación de hierro tiene lugar a comienzos de la vida y los síntomas pueden comenzar a aparecer en la infancia. A los 20 años se hace evidente la disminución o ausencia en la secreción de hormonas sexuales. Las mujeres suelen comenzar la menstruación de una manera normal, pero las menstruaciones se detienen después de algunos años. Por su parte, los varones pueden presentar retraso puberal o carencia de hormonas sexuales. Si la hemocromatosis no recibe tratamiento, la enfermedad cardíaca se manifiesta alrededor de los 30 años. Por último, la edad de inicio de la hemocromatosis tipo 3 generalmente es intermedia entre los tipos 1 y 2, y los síntomas comienzan antes de los 30 años.
Este proceso es debido a cambios en los genes HAMP, HFE, HFE2, SLC40A1 y TFR2. Estos genes juegan un papel importante en la regulación de la absorción, el transporte y el almacenamiento de hierro. Las mutaciones en cualquiera de estos genes alteran la regulación de la absorción de hierro durante la digestión y su distribución a otras partes del organismo. Como consecuencia, el hierro se acumula en los tejidos y órganos, lo que puede alterar sus funciones normales.
El gen HAMP (hepcidin antimicrobial peptide), situado en el brazo largo del cromosoma 19 (19q13.1), codifica la proteína hepcidina. La hepcidina fue originalmente identificada por tener propiedades antimicrobianas, y se ha descubierto que juega un papel importante en el mantenimiento del equilibrio del hierro en el organismo. Es probable que la hepcidina circule en la sangre e inhiba la absorción de hierro por el intestino delgado cuando el suministro de hierro es demasiado alto. Se cree que la codificación de hepcidina en el hígado aumenta cuando el hierro entra en las células hepáticas sanguíneas. La hepcidina se libera en el torrente sanguíneo y circula por todo el organismo. Esta proteína interactúa principalmente con otras proteínas en los intestinos, el hígado y ciertos leucocitos para ajustar la absorción y el almacenamiento de hierro. De esta manera, las cantidades de hierro son monitorizadas y la absorción de hierro se ajusta para reflejar las necesidades del organismo. Se han identificado al menos 14 mutaciones en el gen HAMP que dan lugar a hemocromatosis hereditaria juvenil o tipo 2. Las personas con mutaciones en este gen son incapaces de codificar hepcidina normal y no pueden inhibir la absorción de hierro, incluso cuando el organismo tiene un suministro suficiente de hierro. Los órganos de las personas afectadas se sobrecargan con hierro, especialmente el hígado y el corazón.
El gen HFE (hemochromatosis), situado en el brazo corto del cromosoma 6 (6p21.3), codifica una proteína que se encuentra en la superficie celular, principalmente en las células intestinales y del hígado. La proteína HFE también se encuentra en algunas células del sistema inmunitario. Esta proteína interactúa con otras proteínas de la superficie celular para detectar la cantidad de hierro en el organismo. La proteína HFE regula también la codificación de la proteína hepcidina, que se considera la hormona "clave" reguladora del hierro. Cuando las proteínas implicadas en la detección y la absorción del hierro están funcionando adecuadamente, la absorción de hierro está estrechamente regulada. En promedio, el organismo absorbe aproximadamente el 10% del hierro obtenido a partir de la dieta. La proteína HFE también interactúa con dos proteínas denominadas receptores de transferrina; sin embargo, el papel de estas interacciones en la regulación del hierro no está claro. Se han identificado más de 100 mutaciones en el gen HFE que dan lugar a hemocromatosis hereditaria tipo 1. Dos mutaciones particulares son responsables de la mayoría de los casos de la enfermedad. Una mutación reemplaza al aminoácido cisteína por el aminoácido tirosina en la posición 282 en la proteína (Cys282Tyr o C282Y). La otra mutación reemplaza el aminoácido histidina por el aminoácido ácido aspártico en la posición 63 (His63Asp o H63D). La mutación Cys282Tyr impide que la proteína HFE alterada alcance la superficie celular, por lo que no puede interactuar con los receptores de transferrina y de hepcidina. Como consecuencia, la regulación del hierro se altera y se absorbe un exceso de hierro de la dieta.
El gen HFE2 (hemochromatosis type 2), situado en el brazo largo del cromosoma 1 (1q21.1), codifica la proteína hemojuvelina (HJV). Esta proteína se codifica en el hígado, el corazón y los músculos esqueléticos, y también participa en el mantenimiento del equilibrio del hierro en el organismo. Aunque se desconoce su función exacta, parece regular la concentración de la proteína hepcidina. Se han identificado más de 30 mutaciones genéticas HFE2 que dan lugar al tipo 2 de hemocromatosis hereditaria. La mayoría de las mutaciones del gen HFE2 cambian aminoácidos que se utilizan para codificar hemojuvelina. Con mayor frecuencia, el aminoácido glicina se sustituye por el aminoácido valina en la posición 320 de la proteína (Gly320Val). Otras mutaciones crean una señal de parada precoz en la codificación de hemojuvelina, lo que da lugar a una proteína anormalmente pequeña que no puede funcionar correctamente. Como consecuencia, las concentraciones de hepcidina se reducen y se altera el equilibrio del hierro, lo que provoca un exceso en la absorción de hierro durante la digestión.
El gen SLC40A1 (solute carrier family 40 member 1), situado en el brazo largo del cromosoma 2 (2q32.2), codifica la proteína ferroportina, implicada en el proceso de absorción de hierro en el organismo. El hierro de la dieta se absorbe a través de las paredes del intestino delgado, y la ferroportina transporta el hierro desde el intestino delgado al torrente sanguíneo, para ser transportado a los tejidos y órganos del organismo. La ferroportina también transporta el hierro de las células reticuloendoteliales en el hígado, el bazo y la médula ósea. La cantidad de hierro que se absorbe por el organismo depende de la cantidad de hierro almacenada y liberada por las células intestinales y reticuloendoteliales. La cantidad de ferroportina disponible para el transporte de hierro fuera de las células es controlada por la proteína reguladora de hierro hepcidina. La hepcidina se une a la ferroportina y hace que se descomponga cuando las cantidades de hierro del organismo son adecuadas. Cuando el organismo carece de hierro, las concentraciones de hepcidina disminuyen de manera que haya disponible más ferroportina. Se han identificado aproximadamente 37 mutaciones en el gen SLC40A1 que dan lugar al tipo 4 de hemocromatosis hereditaria o enfermedad de la ferroportina. Casi todas estas mutaciones cambian un aminoácido en la ferroportina, y consecuentemente se codifican versiones anormales de ferroportina que no permiten el transporte y la liberación normal de hierro de las células intestinales o reticuloendoteliales, alterando así la regulación de las concentraciones de hierro en el organismo.
El gen TFR2 (transferrin receptor 2), situado en el brazo largo del cromosoma 7 (7q22), codifica un receptor de transferrina 2, que ayuda a que el hierro entre en los hepatocitos. En la sangre, el hierro se une a la proteína transferrina para el transporte y entrada a las células del hígado y otros tejidos. La transferrina se une al receptor de transferrina 2 en la superficie celular, lo que permite que el hierro entre en la célula. Además, este receptor regula las concentraciones de almacenamiento de hierro en el organismo mediante el control de cantidad de la proteína hepcidina (que como se ha comentado, es una proteína que determina las cantidades de hierro que se absorben de la dieta y son liberadas de los sitios de almacenamiento en el organismo en respuesta a las concentraciones de hierro). Se han identificado al menos 50 mutaciones diferentes en el gen TFR2 responsables del tipo 3 de hemocromatosis. Algunas mutaciones en el gen TFR2 inhiben la codificación de receptor de transferrina 2, mientras que otras dan lugar a proteínas que tienen una secuencia incorrecta de aminoácidos o a proteínas que son demasiado cortas para funcionar adecuadamente. Estas mutaciones afectan negativamente a la capacidad de regular la importación de hierro en ciertas células. Además, las mutaciones en el gen TFR2 contribuyen a bajas concentraciones de hepcidina en el organismo, lo que permite que se absorba un exceso de hierro de la dieta. Cuando esto ocurre, el exceso de hierro se almacena en los tejidos del organismo, especialmente el hígado. La sobrecarga de hierro conduce al daño de órganos y otros signos y síntomas del tipo 3 de la enfermedad.
La hemocromatosis hereditaria tipos 1, 2 o 3 se hereda con un patrón autosómico recesivo, es decir, ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad. Por su parte, el tipo 4 de hemocromatosis se distingue por su patrón de herencia autosómico dominante. Con este tipo de herencia, una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. En la mayoría de los casos una persona afectada tiene un progenitor con la alteración.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con hemocromatosis hereditaria, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes HAMP, HFE, HFE2, SLC40A1 y TFR2, respectivamente, y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).