Frasier, Síndrome de…, (Frasier syndrome) - Gen WT1
El síndrome de Frasier es una alteración que afecta a los riñones y a los órganos genitales. Se caracteriza por seudohermafrotidismo masculino, en el que existen genitales externos femeninos con genotipo XY, nefropatía y elevado riesgo de desarrollar gonadoblastoma. Los individuos afectados presentan resistencia al tratamiento con esteroides. Los afectados tienen una alteración denominada glomeruloesclerosis segmentaria focal, en la que se forma tejido cicatricial en algunos glomérulos, lo que puede dar lugar a una insuficiencia renal. Además, aunque los varones con el síndrome de Frasier tienen el patrón típico masculino de cromosomas (46, XY), tienen disgenesia gonadal o genitales completamente femeninos. Generalmente, las gónadas no están completamente desarrolladas y con frecuencia se vuelven cancerosas. Por su parte, las mujeres afectadas suelen tener genitales y gónadas normales y presentan únicamente las características renales de la enfermedad. Debido a ello, generalmente son diagnosticados con síndrome nefrótico aislado.
Al igual que el síndrome de Denys-Drash, el síndrome de Frasier es debido a mutaciones en el gen WT1, un gen que codifica un factor de transcripción que regula la expresión de otros genes y que juega un papel crítico en el desarrollo del riñón y los genitales. Por este motivo, las diferencias del síndrome de Frasier con el síndrome de Denys-Drash –véase Denys-Drash, Síndrome – gen WT1- son habitualmente difíciles de distinguir siguiendo el patrón de diagnóstico habitual. En el síndrome de Frasier, la nefropatía aparece más tarde y se debe a una glomeruloesclerosis focal y segmentaria y la progresión es más lenta. Los individuos afectados por síndrome de Frasier no desarrollan tumor de Wilms, mientras que sí lo hacen el 90% de los afectados por el síndrome de Denys-Drash. El elevado riesgo de gonadoblastoma es propio del síndrome de Frasier.
El gen WT1, situado en el brazo corto del cromosoma 11 (11p13), codifica una proteína que es necesaria para el desarrollo de los riñones y las gónadas. En el interior de estos tejidos, la proteína WT1 desempeña un papel en el crecimiento celular, la diferenciación celular y la apoptosis. Para llevar a cabo estas funciones, la proteína WT1 regula la actividad de otros genes uniéndose a regiones específicas del ADN. Sobre la base de esta acción, la proteína WT1 se denomina un factor de transcripción.
Se han descrito al menos 7 mutaciones en el gen WT1 en las personas con síndrome de Frasier. Las alteraciones genéticas que generan el síndrome de Frasier alteran unos aminoácidos del lugar de empalme estrictamente regulados por su implicación en el splicing (corte y unión) alternativo de tres aminoácidos, lisina, treonina y serina (KTS) que dan lugar a las isoformas KTS+ y KTS-, según la inclusión o la exclusión del triplete de aminoácidos. En condiciones normales, hay aproximadamente el doble de la isoforma KTS+ que de la KTS-. Ambas isoformas, que sólo difieren en la presencia o ausencia del triplete KTS, tienen diferentes afinidades por el DNA y, por tanto, diferentes funciones regulatorias. El mantenimiento de las proporciones adecuadas de cada isoforma es crucial para la función que ejerce la proteína WT1 en el control de la expresión de determinados genes. En la mayoría de las ocasiones, el síndrome de Frasier está originado por mutaciones concretas en el intrón 9, siendo las más habituales: IVS9, +4 C>T (52%) y IVS9, +5 G>A (26%). Existen referencias científicas que indican que, en ocasiones se ha detectado alguna mutación puntual en el exón 9, principalmente R390X y F392L. Las alteraciones genéticas WT1 dan lugar a la codificación de una proteína con un deterioro de la capacidad para controlar la actividad del gen y regular el desarrollo de los riñones y los órganos reproductivos, lo que resulta en los signos y síntomas del síndrome de Frasier.
El síndrome de Frasier se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. Sin embargo, la mayoría de los casos son debidos a nuevas mutaciones en el gen que se producen durante la formación de las células reproductivas o a comienzos del desarrollo embrionario. Estos casos ocurren en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con síndrome de Frasier, mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen WT1, y su posterior secuenciación. Se recomienda iniciar el estudio por el intrón o el exón 9 del gen WT1 donde se localizan la mayoría de alteraciones, con la posible reducción de tiempo y coste que conlleva en la mayoría de los casos. En caso de no encontrarse la mutación en esta región, se ofrece la posibilidad de completar el estudio del gen mediante la amplificación y secuenciación del resto de exones.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).