Esclerosis lateral amiotrófica (Amyotrophic lateral sclerosis -ALS-) - Genes C9ORF72, SOD1, TARDBP y FUS

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad progresiva que afecta a las neuronas motoras. Estas células nerviosas se encuentran en la médula espinal y el cerebro. En la ELA, las neuronas motoras mueren con el tiempo, dando lugar a problemas con el control muscular y el movimiento.

Existen varios tipos diferentes de esclerosis lateral amiotrófica, que se distinguen por sus signos y síntomas y su causa genética. La mayoría de las personas con ELA, tienen una forma de la enfermedad que se describe como esporádica, lo que significa que se produce en las personas sin aparente historia de la enfermedad en su familia. Por lo general, las personas con el tipo esporádico desarrollan las características de la enfermedad a finales de los 50 o principios de los 60 años de edad. Aproximadamente, entre un 5% y un 10%  de las personas con ELA, tienen antecedentes familiares de esta enfermedad o de una afección relacionada denominada demencia frontotemporal (FTD). Los signos y síntomas de la ELA familiar suelen aparecer por primera vez alrededor de los cincuenta años de edad. En raras ocasiones, las personas con ELA familiar desarrollan síntomas en la infancia o la adolescencia. Estas personas tienen una forma de la enfermedad conocida como esclerosis lateral amiotrófica juvenil.

Los primeros signos y síntomas de la enfermedad pueden incluir espasmos musculares, calambres, rigidez o debilidad. Las personas afectadas pueden desarrollar dificultad para hablar y, más tarde, disfagia. A medida que la enfermedad avanza, los músculos se debilitan, y los brazos y las piernas comienzan a presentar atrofias. Las personas con ELA pierden la fuerza y ??la capacidad de caminar. Además, la respiración se hace difícil debido a que los músculos del sistema respiratorio se debilitan. Aproximadamente el 20% de las personas con ELA desarrollan demencia frontotemporal (FTD). No está claro cómo el desarrollo de ELA y FTD están relacionados. Los individuos que desarrollan ambas alteraciones son diagnosticados de ELA-FTD. La mayoría de las personas con ELA mueren de insuficiencia respiratoria entre los 2 y 10 años después de que se manifiesten los primeros signos y síntomas, aunque sin embargo, la progresión de la enfermedad varía ampliamente entre los individuos afectados.

Una forma rara de ELA, que se produce con frecuencia en familias es conocida como el complejo ELA-parkinsonismo-demencia (ALS-PDC). Esta forma se caracteriza por los signos y síntomas de ELA, además de parkinsonismo, y demencia. Los signos del parkinsonismo incluyen bradicinesia, rigidez y temblores. Los miembros afectados de la misma familia pueden tener diferentes combinaciones de signos y síntomas.

Las mutaciones en varios genes pueden causar ELA familiar y contribuir al desarrollo de ELA esporádica. Las mutaciones en el gen C9ORF72 (chromosome 9 open reading frame 72) es responsable de aproximadamente el 30 al 40 % de los casos de ELA familiar en los Estados Unidos y Europa. A nivel mundial, las mutaciones del gen SOD1 (superoxide dismutase 1, soluble) representan del 15 al 20 % de ELA familiar. Las mutaciones en los genes  TARDBP (TAR DNA binding protein) y FUS (FUS RNA binding protein), representan cada uno aproximadamente el 5 % de los casos. Los otros genes que se han asociado con ELA familiar representan cada uno una pequeña proporción de casos. Se estima que el 60 % de las personas con ELA familiar tiene una mutación genética identificada. La causa de la enfermedad en el resto de los individuos se desconoce.

El gen C9ORF72 (chromosome 9 open reading frame 72), situado en el brazo corto del cromosoma 9 (9p21.2), codifica una proteína que se encuentra en muchos tejidos, pero cuya función es desconocida. La proteína C9ORF72 se codifica en muchas regiones del cerebro. Esta proteína parece estar situada en los terminales presinápticos. Las mutaciones en el gen C9ORF72 en las personas con esclerosis lateral amiotrófica (ALS), consisten en expansiones de repetición hexanucleotídica. Se cree que estos individuos tienen más de aproximadamente 30 repeticiones. Estas mutaciones reducen la cantidad de proteína C9ORF72 codificada. Además, la proteína alterada codificada puede interferir con la función celular. No está claro cómo la disminución o la alteración de esta proteína da lugar a los signos y síntomas de la ELA. Algunas personas con mutaciones genéticas C9ORF72 también desarrollan demencia frontotemporal (FTD). No está claro por qué algunas personas con mutaciones genéticas C9ORF72 desarrollan FTD y otras no. Los individuos que desarrollan ambas alteraciones son diagnosticados de ELA-FTD.

El gen SOD1 (superoxide dismutase 1, soluble), situado en el brazo largo del cromosoma 21 (21q22.11), codifica la enzima superóxido dismutasa, abundante en las células de todo el organismo. Esta enzima desempeña un papel en la descomposición de moléculas de oxígeno tóxicas, denominadas radicales superóxido. Se han identificado al menos 200 mutaciones en el gen SOD1 en las personas con esclerosis lateral amiotrófica (ELA). La mayoría de estas mutaciones cambian aminoácidos en la enzima superóxido dismutasa. Alrededor de la mitad de las personas con ELA en los Estados Unidos tienen una mutación particular que reemplaza el aminoácido alanina por el aminoácido valina en la posición 5 en la enzima (Ala5Val o A5V), lo que da lugar a una enzima con función alterada. Con frecuencia, la mutación A5V se asocia con los signos y síntomas más graves. Aunque ALS es debida a la muerte de las neuronas motoras, no está claro por qué estas células son particularmente sensibles a las mutaciones del gen SOD1. Se han sugerido varias formas en las que la enzima alterada puede provocar la muerte de las neuronas motoras. Estas posibilidades incluyen un aumento de los radicales superóxidos nocivos, aumento de la producción de otros tipos de radicales tóxicos, el aumento de la muerte celular, o acúmulos de superóxido dismutasa que pueden ser tóxicos para las células.

El gen TARDBP (TAR DNA binding protein), situado en el brazo corto del cromosoma 1 (1p36.22), codifica la proteína TDP-43. Esta proteína se encuentra en el interior del núcleo celular en la mayoría de los tejidos y está implicada en muchos de los procesos de producción de proteínas. La proteína TDP-43 está involucrada en el procesamiento de ARNm. Se han identificado al menos 60 mutaciones en el gen TARDBP responsables de esclerosis lateral amiotrófica (ELA). La mayoría de las mutaciones cambian aminoácidos en la proteína TDP-43. La mayoría de estos cambios afectan a la región de la proteína implicada en el procesamiento del ARN, lo que probablemente interrumpe la posterior codificación de otras proteínas y altera la función de la proteína TDP-43. Algunas personas con la enfermedad debida a mutaciones genéticas TARDBP también desarrollan demencia frontotemporal (FTD). No está claro por qué algunas personas con mutaciones genéticas TARDBP desarrollan FTD y otras no. Los individuos que desarrollan ambas condiciones son diagnosticados de ELA-FTD.

El gen FUS (FUS RNA binding protein), situado en el brazo corto del cromosoma 16 (16p11.2), codifica una proteína denominada proteína de fusión del sarcoma (FUS). Esta proteína se encuentra en el interior del núcleo celular en la mayoría de los tejidos y está implicada en muchos de los procesos de producción de proteínas y en la activación transcripcional. Esta proteína también ayuda a reparar los errores en el ADN. Además, la proteína FUS también está involucrada en el procesamiento de ARNm. Se han identificado al menos 85 mutaciones en el gen FUS en las personas con esclerosis lateral amiotrófica (ELA). La mayoría de estas mutaciones cambian aminoácidos en la proteína que afecta a la región implicada en la unión del ADN y el procesamiento del mRNA. Estas mutaciones pueden interferir con el transporte de ARNm en el exterior del núcleo celular, particularmente de las células nerviosas que controlan el movimiento muscular. Una interrupción en el transporte del ARNm probablemente genera acúmulos de proteína FUS en el interior de las células nerviosas. No está claro si una acumulación de agregados de proteína causa la muerte de las células nerviosas. Las personas con esclerosis lateral amiotrófica debida a mutaciones en el gen FUS tienden a desarrollar la enfermedad antes y tienen una esperanza de vida inferior en comparación con los individuos con mutaciones en otros genes. En raras ocasiones, las personas con ELA debida a mutaciones del gen FUS también desarrollan demencia frontotemporal (FTD). No está claro por qué algunas personas con mutaciones del gen FUS desarrollan FTD y otras no.

Alrededor del 90 al 95 % de los casos de esclerosis lateral amiotrófica son esporádicos y no se heredan. Entre el 5 y el 10 % de los casos asociados con ELA son de tipo familiar y el patrón de herencia varía dependiendo del gen implicado. La mayoría de los casos se heredan con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. En la mayoría de los casos, una persona afectada tiene un padre con la enfermedad. Con menor frecuencia, la ELA se hereda con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad. En muy raras ocasiones, la ELA se hereda en un patrón dominante ligado al cromosoma X. En las mujeres, una mutación en una de las dos copias del gen en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. En los varones (que sólo tienen un cromosoma X), una mutación en la única copia del gen en cada célula da lugar a la enfermedad. En la mayoría de los casos, los varones manifiestan síntomas más intensos de la enfermedad que las mujeres. Una característica de la herencia ligada al cromosoma X es que los padres no pueden pasar rasgos ligados al cromosoma X a sus hijos.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con esclerosis lateral amiotrófica (ELA), mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes C9ORF72, SOD1, TARDBP y FUS, respectivamente, y su posterior secuenciación.

 

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).