Displasia craneometafisaria (Craniometaphyseal dysplasia) - Genes ANKH  y GJA1

La displasia craneometafisaria, también denominada displasia craneometafisaria tipo Jackson, es una enfermedad rara caracterizada por el crecimiento excesivo de los huesos del cráneo y anomalías en los extremos de los huesos largos de las extremidades. Excepto en los casos más graves, la esperanza de vida de las personas con esta enfermedad es normal. Las personas afectadas suelen tener rasgos faciales característicos como un puente nasal amplio, una frente prominente, hipertelorismo y una mandíbula prominente. La hiperostosis en la mandíbula puede retrasar la dentición o provocar la ausencia de dientes. Otras características adicionales incluyen problemas respiratorios o de alimentación. En los casos graves, el crecimiento óseo anormal puede comprimir los nervios craneales, lo que puede dar lugar a parálisis del nervio facial, ceguera o sordera.

Existen dos tipos de displasia craneometafisaria, que se diferencian por su patrón de herencia y su causa genética: el tipo autosómico recesivo, cuya causa genética son las mutaciones en el gen GJA1 (gap junction protein alpha 1) y el tipo autosómico dominante, cuya causa genética son las mutaciones en el gen ANKH (ANKH inorganic pyrophosphate transport regulator). El tipo autosómico recesivo suele ser más intenso que la forma autosómica dominante.

El gen ANKH (ANKH inorganic pyrophosphate transport regulator), situado en el brazo corto del cromosoma 5 (5p15.2), codifica una proteína que está presente en el hueso. Esta proteína transporta una molécula de pirofosfato a la matriz extracelular. El pirofosfato ayuda a regular la formación de hueso mediante la prevención de la mineralización. La proteína ANKH puede tener otras funciones, pero hasta el momento se desconocen. Se han identificado más de diez mutaciones en el gen ANKH en las personas con la enfermedad. Algunas mutaciones cambian los nucleótidos que codifican los aminoácidos en la proteína ANKH, mientras que otras mutaciones insertan o eliminan un aminoácido en la proteína. Estas mutaciones disminuyen la capacidad de la proteína para el transporte de pirofosfato al exterior de las células. Los niveles reducidos de pirofosfato pueden aumentar la mineralización ósea, contribuyendo al sobrecrecimiento óseo visto en la displasia craneometafisaria; sin embargo, no está claro por qué los huesos largos tienen una forma diferente y sólo los huesos del cráneo presentan un crecimiento excesivo en las personas con esta enfermedad.

El gen GJA1 (gap junction protein alpha 1), situado en el brazo largo del cromosoma 6 (6q22.31), codifica la proteína conexina 43. Las conexinas desempeñan un papel en la comunicación de célula a célula formando canales, o uniones gap, entre las células. Las uniones gap permiten el transporte de nutrientes, iones y otras moléculas pequeñas que transportan las señales de comunicación necesarias entre las células. Además, conexina 43 une varias moléculas de señalización que pueden transmitir las señales de comunicación en el interior de la célula. La conexina 43 se encuentra en muchos tejidos, como los ojos, la piel, los huesos, las orejas, el corazón y el cerebro, y desempeña un papel en su desarrollo y función normales. Se ha descrito una mutación en el gen GJA1 responsable del desarrollo de la displasia craneometafisaria autosómica recesiva en un pequeño número de personas que está presente en ambas copias del gen GJA1. La mutación identificada cambia el aminoácido arginina por el aminoácido glutamina (Arg239Gln o R239Q). Se desconoce cómo este cambio afecta la función de la proteína conexina 43 o da lugar a las anomalías óseas características de la enfermedad.

La displasia craneometafisaria puede tener diferentes patrones de herencia. En la mayoría de los casos se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia alterada del gen ANKH en cada célula es suficiente para dar lugar a la enfermedad. Estos individuos suelen tener un padre que también tiene la alteración. Con menos frecuencia, los casos son debidos a nuevas mutaciones en el gen y ocurren en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia. En raras ocasiones, la enfermedad puede tener un patrón de herencia autosómico recesivo, cuando es debida a mutaciones en el gen GJA1. En la herencia autosómica recesiva, ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con displasia craneometafisaria, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes ANKH  y GJA1, respectivamente, y su posterior secuenciación.

 

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).