Disgenesia gonadal XY; Síndrome de Swyer (Swyer syndrome) - Genes DHHMAP3K1NR5A1 y SRY 

El síndrome de Swyer, también conocido como disgenesia gonadal XY, es una alteración que afecta el desarrollo sexual y que se caracteriza por una falta de correlación entre el fenotipo sexual manifestado –femenino- y el genotipo – XY, masculino-. En el nacimiento, los pacientes presentan un fenotipo femenino normal, pero en la pubertad, normalmente no desarrollan, o lo hacen con retraso, características sexuales secundarias, tienen amenorrea y presentan un riesgo incrementado de padecer un tumor gonadal. El síndrome de Swyer por lo general sólo afecta el desarrollo sexual, y en este caso los pacientes, son considerados como síndrome de Swyer aislado. Sin embargo, dependiendo de la causa genética, el síndrome Swyer puede acompañarse de otras alteraciones de salud tales como neuropatía o como parte de un síndrome como la displasia campomélica, que causa anomalías esqueléticas graves.

En algunos casos, el síndrome de Swyer es debido a mutaciones en el gen DHH, MAP3K1 (18% de los casos), NR5A1 o SRY (15% de los casos). Otros casos son debidos a ciertos factores no genéticos, tales como los medicamentos hormonales administrados durante el embarazo. Sin embargo, en la mayoría de las personas con síndrome de Swyer, se desconoce la causa.

El gen DHH, situado en el brazo largo del cromosoma 12 (12q13.1), codifica un miembro de la familia de proteínas “hedgehog”. Se cree que esta proteína está involucrada en el desarrollo sexual masculino y en la formación del perineuro. Las mutaciones del gen DHH se han identificado en un pequeño número de personas con síndrome de Swyer. Estos cambios genéticos afectan el proceso de diferenciación sexual, inhibiendo el desarrollo de las gónadas masculinas y dando lugar al desarrollo de estructuras reproductivas femeninas (un útero y trompas de Falopio).

Las mutaciones en el gen MAP3K1, situado en el brazo largo del cromosoma 5 (5q11.2) representan aproximadamente el 18% de los casos de síndrome de Swyer. Este gen  codifica una proteína que ayuda a regular las vías de señalización que controlan varios procesos en el organismo, incluyendo los procesos de determinación de las características sexuales antes del nacimiento. Los agregados de proteínas MAP3K1 se unen a otras moléculas denominadas cofactores (RHOA, MAP3K4, FRAT1, y AXIN1), para ayudar a controlar la actividad de las vías de señalización. Las mutaciones en el gen MAP3K1 aumentan la unión del cofactor, lo que disminuye de señalización que da lugar a la diferenciación sexual masculina y mejora la señalización que da lugar a la diferenciación sexual femenina. Como consecuencia, los individuos afectados no desarrollan las gónadas masculinas (testículos) y desarrollan las estructuras reproductivas femeninas.

Por su parte, las mutaciones en el gen NR5A1, situado en el brazo largo del cromosoma 9 (9q33) se han identificado en un pequeño número de personas con síndrome de Swyer. Este gen codifica un factor de transcripción denominado factor esteroidogénico 1, que ayuda a controlar la actividad de varios genes relacionados con el desarrollo de las gónadas y las glándulas suprarrenales. Por consiguiente, las mutaciones en este gen afectan el proceso de diferenciación sexual, haciendo que se desarrollen estructuras reproductivas femeninas en lugar de gónadas masculinas.

Por último, el gen SRY, localizado en la región distal del brazo corto del cromosoma Y (Yp11.3), codifica un factor de transcripción de 204 aminoácidos miembro del grupo de alta movilidad (HMG: High Movility Group), que se encuentra implicado en la mediación de la unión de proteínas al ADN, lo que sugiere alguna función reguladora. De hecho, se cree que puede ejercer la función de un factor de arquitectura modular de la cromatina local, de forma que se responsabiliza del montaje de la maquinaria transcripcional, regulando la expresión de genes implicados en la diferenciación sexual. Por ello, en gran medida, esta proteína se equiparó con el TDF, siendo, por tanto, la responsable del inicio en la determinación del sexo masculino mediante la activación del gen responsable de la sustancia inhibidora mulleriana (MIS). En los individuos XY, las mutaciones que tienen lugar en el gen SRY pueden alterar la unión al ADN de este factor de transcripción y, con ello, su función reguladora sobre la maquinaria transcripcional. De esta forma se pueden generar fenotipos femeninos como consecuencia del fracaso en la diferenciación de las gónadas. En el 15-30% de los pacientes de disgenesia gonadal XY completa se han detectado anomalías en el gen SRY. Hasta ahora se han reportado más de 60 mutaciones en este gen, especialmente en el dominio HMG. La mayoría de mutaciones son específicas de cada individuo.

La mayoría de los casos de síndrome de Swyer no se heredan y se producen en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia. Estos casos son debidos a causas no genéticas o a nuevas mutaciones en un gen que se producen durante la formación de las células reproductivas o a comienzos del desarrollo embrionario. El síndrome de Swyer relacionados con SRY es debido generalmente a una nueva mutación. Sin embargo, algunos individuos heredan un gen SRY alterado de un progenitor no afectado que tiene la mutación en algunas células, pero no en otras. En casos raros, un progenitor puede se portador de la mutación en cada célula del organismo, pero también tiene otras variaciones genéticas que  impiden que se exprese la enfermedad.  Cuando la enfermedad se asocia con mutaciones en el gen MAP3K1 o NR5A1, la enfermedad también es debida generalmente a una nueva mutación. En los casos hereditarios raros, la mutación puede ser heredada de cualquiera de los progenitores, ya que estos genes no se encuentran en el cromosoma Y. En estos casos, se considera que tiene un patrón de herencia autosómica dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. Por su parte, cuando el síndrome Swyer es debido a mutaciones en el gen DHH se hereda con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula tienen mutaciones. Los padres de un individuo con una condición autosómica recesiva son portadores de una copia del gen alterado. Las mujeres portadoras de una mutación del gen DHH generalmente tienen un desarrollo sexual normal. Los varones portadores de una mutación del gen DHH también pueden tener un desarrollo sexual normal, o pueden tener diferencias genitales, tales como hipospadias. 

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con el síndrome de Swyer, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes DHH, MAP3K1, NR5A1 y SRY, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).