Demencias frontotemporales (Frontotemporal dementias) - Genes TARDBP, GRN, MAPT, C9orf72 (= ALSFTD; FTDALS) y CHMP2B 

La demencia frontotemporal (FTD) causada por mutaciones del gen TARDBP es una alteración caracterizada por una pérdida gradual de la capacidad para resolver problemas y la comprensión del lenguaje. Las personas afectadas suelen tener cambios en la personalidad y el comportamiento que pueden hacer que sea difícil interactuar con otros individuos de una manera socialmente adecuada.

El gen TARDBP, situado en el brazo corto del cromosoma 1 (1p36.22), codifica una proteína denominada respuesta transactiva a ADN de unión a la proteína de 43 kDa (TDP-43). Esta proteína se encuentra en el interior del núcleo celular en la mayoría de los tejidos y está implicada en muchos de los pasos de codificación de proteínas. Los agregados de la proteína TDP-43 se enlazan al ADN y regulan la transcripción. Esta proteína también puede unirse al ARN para asegurar su estabilidad. La proteína TDP-43 está involucrada en el procesamiento de ARNmm, a través del corte y la reordenación de las moléculas de ARNm de diferentes maneras, y así la proteína TDP-43 controla la codificación de diferentes versiones de ciertas proteínas. Este proceso se conoce como corte y empalme alternativo. La proteína TDP-43 puede influir en diversas funciones de una célula mediante la regulación de la codificación de proteínas. El gen TARDBP se expresa particularmente a comienzos del desarrollo antes del nacimiento cuando los nuevos tejidos se están formando. Muchas de las proteínas cuya codificación se ve influida por la proteína TDP-43 están implicadas en el desarrollo neuronal y de los órganos.

Las mutaciones en el gen TARDBP se han descrito en personas con demencia frontotemporal (FTD) sin características de la esclerosis lateral amiotrófica (ALS). La mayoría de las mutaciones genéticas TARDBP que causan la demencia frontotemporal (FTD), cambian aminoácidos individuales en la proteína TDP-43. Se cree que estas mutaciones afectan a sólo una parte de la proteína, dejando otras partes de la proteína funcionales. Debido a que las mutaciones en el gen TARDBP dan lugar a una proteína con una función residual, las características de la enfermedad tienden a aparecer más tarde en la vida, entre finales de los sesenta o principios de los setenta años. Algunas personas que heredan el gen alterado TARDBP nunca desarrollan FTD, una situación conocida como penetrancia reducida. 

Demencia frontotemporal relacionada con granulina (GRN: GRN-related frontotemporal dementia) - Gen GRN

La demencia frontotemporal asociada a granulina (GRN) es un proceso cerebral progresivo que afecta a la conducta, el lenguaje y los movimientos. Suele aparecer en la década de los 50 ó 60 años y los afectados, en general, viven 6 ó 7 años después de comenzar los síntomas, aunque existen variaciones significativas, incluso en personas de una misma familia. Los síntomas más precoces de este tipo de demencia son los cambios de conducta, e  incluyen cambios manifiestos de la personalidad y del juicio, siendo difícil para los afectados el trato adecuado con otras personas. Los afectados se distraen fácilmente y no completan misiones, cada vez necesitan más ayuda en el cuidado personal y en otras actividades cotidianas.  Muchos tienen afectación de la palabra y del lenguaje, y pueden tener dificultad para hablar, recordar palabras y nombres (disnomia). Con el tiempo, pueden perder completamente la capacidad para comunicarse. Algunas personas afectadas pueden tener problemas de movimiento, como parkinsonismo y síndrome corticobasal. Los signos y síntomas de este proceso incluyen rigidez, movimientos inusualmente lentos (bradiquinesia), espasmos musculares involuntarios (mioclonus), tensión muscular incontrolada (distonía), e incapacidad para llevar a cabo movimientos intencionados (apraxia).

Este proceso es la consecuencia de mutaciones en el gen GRN (granulina), localizado en el brazo largo del cromosoma 17 (17q21.32), que codifica la proteína “granulina” (también conocida como progranulina). La granulina es activa en muchos tejidos corporales, pero es más activa en las células que se dividen con rapidez, como las células cutáneas y de la mucosa gastrointestinal, donde participa en el control del crecimiento, división y la supervivencia celulares. También juega un papel importante en el desarrollo embrionario inicial, en la regulación de la respuesta inmunitaria y en la curación de las heridas. La función de la granulina en el cerebro no se conoce bien, aunque parece que intervendría en la supervivencia de las neuronas.

Se han identificado más de 65 mutaciones en el gen GRN en personas afectadas por  este tipo de demencia. La mutación más frecuente es la Arg493Ter (R493X) que origina una terminación prematura en la síntesis de la proteína. La mayoría de las mutaciones de este gen impedirían que se produjese la granulina a partir de una de las copias del gen. Como consecuencia, la célula produciría únicamente la mitad de la cantidad habitual de granulina. Se está investigando la interrelación entre la falta de granulina y el acumulo intracelular de la proteína TDP-43. En los afectados existe una pérdida gradual de neuronas en los lóbulos frontales y temporales del cerebro. El lóbulo frontal está implicado en el razonamiento, planificación, juicio y resolución de problemas, mientras que el lóbulo temporal participa en la audición, palabra, memoria y emociones. La muerte de las neuronas de estas áreas conlleva los problemas que manifiestan estos pacientes. Sin embargo, no está claro por qué en las personas afectas de este tipo de demencia, la pérdida de neuronas ocurre en los lóbulos frontales y temporales con más frecuencia que en otras regiones cerebrales.

Este proceso se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia alterada del gen en cada célula es suficiente para provocar el proceso. En la mayoría de los casos, un afectado tiene un progenitor u otros miembros familiares con el proceso.

Demencia frontotemporal con parkinsonismo-17 (FTDP-17: Frontotemporal dementia with parkinsonism-17)

La demencia frontotemporal con parkinsonismo-17 es un proceso similar al anterior con algunas diferencias. Entre las diferencias se encuentra los problemas progresivos con el movimiento. Muchos de los afectados desarrollan parkinsonismo, cuyas manifestaciones incluyen temblor, rigidez, y movimientos lentos (bradiquinesia).  Al progresar la enfermedad, la mayoría de los afectados son incapaces de andar. Algunos pacientes también tienen restringida la movilidad ocular en sentido vertical, y manifiestan movimientos oculares anormales.

El proceso FTDP-17 está causado por mutaciones en el gen MAPT (Microtubule-associated protein tau), localizado en el brazo largo del cromosoma 17 (17q21.1). Este gen codifica una proteína llamada “tau”, que se encuentra en el sistema nervioso, incluidas las neuronas cerebrales. La proteína ensambla y estabiliza los microtúbulos que forman el citoesqueleto celular. Los microtúbulos intervienen en el mantenimiento de la forma celular, participan en la división celular y son esenciales para el transporte de moléculas dentro de las células. En el cerebro adulto se producen seis versiones diferentes (isoformas) de la proteína “tau”. Las isoformas varían en su composición con 352 a 441 aminoácidos. La región de la proteína llamada “dominio de unión a los microtúbulos” (Microtubule-binding domain), es la parte que se fija a los microtúbulos. Esta región también varía entre las isoformas, ya que puede tener 3 ó 4 segmentos repetidos. El cerebro tiene aproximadamente la misma cantidad de las isoformas con tres y cuatro segmentos repetidos. El equilibrio de isoformas con 3 ó 4 segmentos repetidos parece esencial para el funcionamiento normal de las neuronas. 

Se han identificado más de 40 mutaciones en el gen MAPT en las personas con FTDP-17. Las mutaciones en el gen MAPT alteran la estructura normal de las células y las funciones de la proteína “tau”. La proteína anormal se ensambla formando aglomerados anormales en el interior de las neuronas y otras células cerebrales. Las proteínas anormales aglomeradas en las neuronas y en otras células cerebrales, provoca la muerte celular gradual en los lóbulos frontales y temporales, lo que conlleva la pérdida de sus funciones.

Este proceso se hereda según un patrón autosómico dominante, lo que significa que una sola copia alterada del gen es suficiente para expresar la enfermedad. En la mayoría de los casos, existe un progenitor con este proceso.

Demencia frontotemporal asociada a esclerosis lateral amiotrófica (ALS-FDT: Amyotrophyc lateral sclerosis associated with frontotemporal dementia)

La esclerosois lateral amiotrófica (ALS: Amyotrophic Lateral Sclerosis) es un proceso caracterizado por problemas progresivos de movilidad y pérdida muscular. Este proceso está relacionado con mutaciones del gen C9orf72 (“Chromosome 9 open reading frame 72”) (también llamado gen ALSFTD; FTDALS).

El gen C90rf72 (= ALSFTD; FTDALS), situado en el brazo corto del cromosoma 9 (9p21.2), codifica una proteína que se encuentra en muchos tejidos, con función desconocida. Existen tres isoformas diferentes de la proteína C9orf72. Esta proteína se produce en muchas regiones del cerebro, y en las neuronas la proteína se encuentra en el citoplasma alrededor del núcleo. Además, la proteína C9orf72 parece localizarse en las terminaciones presinápticas de las neuronas.

El gen C9orf72 normal, contiene una región de nucleótidos repetidos, que puede estar presente una sola vez, o puede estar repetida muchas veces. Esta secuencia de nucleótidos, está formada por cuatro guaninas y dos citosinas (GGGGCC). Cuando esta serie de nucleótidos se repite muchas veces provoca la esclerosis lateral amiotrófica. Este tipo de mutación se denomina “expansión repetida hexanucleotídica”. Cuando existen más de unas 30 repeticiones de hexanucleótidos se desarrolla la esclerosis lateral amiotrófica, debido a que las repeticiones reducen la cantidad producida de la proteína C9orf72. La proteína codificada también puede estar alterada interfiriendo con la función celular. Sin embargo, se desconoce cómo la cantidad reducida o alterada de la proteína provoca la enfermedad.

Demencia frontotemporal relacionada con CHMP2B 

La demencia frontotemporal relacionada con CHMP2B afecta a la personalidad, el comportamiento y el lenguaje. Los cambios en la personalidad y el comportamiento incluyen respuestas emocionales inapropiadas, inquietud, pérdida de iniciativa y el descuido de la higiene personal. Además, las personas afectadas pueden comer en exceso alimentos dulces o colocar artículos no alimentarios en su boca (hiperoralidad); desarrollar afasia, discalculia y problemas con el movimiento. Estos movimientos anormales incluyen rigidez, temblores, distonía y mioclonía. A medida que la enfermedad progresa, las personas más afectadas se vuelven incapaces de caminar. Este proceso se ha encontrado se ha detectado en una familia en Dinamarca, y en algunos casos no relacionados de otros países, y parece ser una forma rara de demencia frontotemporal.

El gen CHMP2B, situado en el brazo corto del cromosoma 3 (3p11.2), codifica una proteína que se encuentra en el cerebro, donde desempeña un papel esencial en el transporte de proteínas que necesitan ser degradadas. Aunque se consideran raros los cambios en el gen CHMP2B responsables de la demencia frontotemporal, al menos dos de estos cambios genéticos se cree que son las mutaciones que causan la enfermedad. No está claro si los otros cambios genéticos también pueden causar la enfermedad, ya que pueden ser variaciones raras que no están relacionadas con el desarrollo de la demencia frontotemporal. La mayoría de las mutaciones relacionadas con este proceso dan lugar a la codificación de una proteína anormal en la que se encuentra ausente un segmento crítico en un extremo. Este segmento mantiene la proteína inactiva cuando no se necesita. Sin este segmento, la proteína está constantemente activa, lo que interrumpe el transporte y la degradación de otras proteínas. Estas anomalías en última instancia provocan la muerte de las neuronas en el cerebro, particularmente en regiones cerca de los lóbulos frontal y temporal.

La demencia frontotemporal relacionada con CHMP2B se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para que se exprese la enfermedad. En la mayoría de los casos, una persona afectada tiene un progenitor con la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con demencias frontotemporales, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes TARDBP, GRN, MAPT, C9orf72 (ALSFTD; FTDALS) y CHMP2B, respectivamente, así como su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).