Charcot-Marie-Tooth tipo 1A, Enfermedad de …, (Neuropatía motora y sensorial 1A); (Charcot-Marie-Tooth disease type 1A -CMT1A-) (Hereditary Motor and Sensory Neuropathy 1A) - Gen PMP22
La enfermedad denominada de Charcot-Marie-Tooth (CMT), es un grupo clínico y genético heterogéneo de neuropatías periféricas hereditarias, con varios tipos y subtipos, que afectan a los nervios periféricos, y dan lugar a problemas de movilidad y de sensibilidad, que afectan a pies, piernas y manos. Esta enfermedad se hace aparente, generalmente, en la adolescencia o al comienzo de la edad adulta, pero puede comenzar en las edades extremas de la vida, sin afectar a la expectativa de vida. Estas enfermedades se caracterizan por manifestar debilidad muscular distal simétrica, con atrofia, pie cavo bilateral, y disminución de los reflejos tendinosos profundos. Las manifestaciones, de comienzo gradual, suelen comenzar con debilidad muscular en los pies, lo que puede provocar su arqueamiento (pes cavus), o el encurvamiento de los dedos (dedos en martillo). Estas alteraciones, pueden dificultar la flexión del pie, caminar, y hacerlo dando pasos altos, con el consiguiente riesgo de dañarse los tobillos. Al progresar, se debilitan los músculos inferiores de las piernas, se altera la movilidad de las manos provocando dificultad para la escritura, para abrocharse botones, o para girar las manillas de las puertas. Al mismo tiempo, por la alteración de la conducción sensitiva, presentan sensaciones dolorosas, y sensación de quemazón en los pies y en las piernas, o disminución de la sensibilidad al tacto, y la temperatura. En algunos casos ocurre pérdida auditiva y de la visión.
Se diferencian varios tipos de enfermedades de Charcot-Marie-Tooth, en función de sus signos y síntomas, del tipo de las anomalías que alteran la función nerviosa, la causa genética, y el tipo de herencia. Además, en cada tipo, pueden diferenciarse varios subtipos según el gen alterado. Ejemplo de ellas son:
- Tipo 1 (CMT1): anomalías de mielina que cubre y protege a las células nerviosas. Estas anomalías ralentizan la transmisión de los impulsos nerviosos. Subtipo 1A (gen PMP22); subtipo 1B (gen MPZ); subtipo 1C (gen LITAF); subtipo 1D (gen EGR2); subtipo 1F (gen NEFL); subtipo 1E (gen PMP22).
- Tipo 2 (CMT2): anomalías en la fibra, o axón, que se extiende desde el cuerpo celular y transmite los impulsos. Estas anomalías reducen la fuerza del impulso nervioso. Subtipo 2 A (gen MFN2, KIF1B); subtipo 2B (gen RAB7 A); subtipo 2B1 (gen LMNA); subtipo 2C (gen TRPV4); subtipo 2D (genes BSCL2 y GARS); subtipo 2E (gen NEFL); subtipo 2F (gen HSPB1); subtipo 2I (gen MPZ); subtipo 2J (gen MPZ); subtipo 2K (gen GDAP1); subtipo 2L (gen HSPB8).
- Tipo 3 (CMT3): corresponde actualmente a la enfermedad de Dejerine-Sottas, equivalente a una enfermedad de Charcot-Marie-Tooth con neuropatía hipertrófica, de comienzo infantil precoz (genes PMP22, MPZ, EGR2, PRX).
- Tipo 4 (CMT4): afecta tanto al axón neuronal como a la mielina y se distingue de los otros tipos, por su patrón de herencia. Subtipo 4A (gen GDAP1), subtipo 4B1 (gen MTMR2); subtipo 4B2 (gen SBF2); subtipo 4C (gen SH3TC2); subtipo 4D (gen NDRG1); subtipo 4E (gen EGR2); subtipo 4F (gen PRX); subtipo 4H (gen FGD4); subtipo 4J (gen FIG4).
- Tipo X (CMTX): mutación en el cromosoma X. Subtipo X1 (gen GJB1); subtipo X5 –síndrome de Rosenberg-Chutorian-, actualmente no considerado una forma de enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (gen PRPS1); subtipos X2, X3 y X4 (sin conocerse exactamente los genes implicados)
La enfermedad de Charcot-Marie-Tooth tipo 1A es la más común de estas neuropatías periféricas hereditarias, con comienzo a los 12,2 ± 7,3 años. En ella, el gen que se ha encontrado alterado en el 70% de los casos, es el PMP22 (Peripheral Myelin Protein 22), localizado en el brazo corto del cromosoma 17 (17p12). Este gen codifica la proteína PMP22, que se encuentra en el sistema nervioso periférico, formando parte de la mielina, la sustancia que cubre y protege los nervios, promoviendo la transmisión eficiente de los impulsos nerviosos. La proteína se produce en las células de Schwann, que rodean y aíslan los nervios. Antes de formar parte de la mielina, la nueva proteína PMP22 se procesa en el retículo endoplásmico y en el aparato de Golgi de las células. En los subtipos 1A y 1E de la enfermedad, existen una o dos copias adicionales de un fragmento de 1,5 Mbp del gen PMP22, en cada célula. Estas copias adicionales del gen, conllevan una sobreproducción de la proteína, lo que hace que su procesamiento no sea adecuado, y como consecuencia se altere la mielina, y también la propia célula de Schwann. La desmielinización reduce la capacidad de los nervios periféricos para activar los músculos voluntarios, y la transmisión de la información de las células sensitivas al cerebro. Sin embargo, existen algunos casos con las alteraciones genéticas citadas, que no manifiestan sintomatología clínica. Se han encontrado, ocasionalmente, algunas mutaciones en alguno de los 4 exones del gen PMP22, pero éstas suelen estar asociadas a las duplicaciones. En algunos casos de síndrome de Charcot-Marie-Tooth 1A, se han encontrado alteraciones en el gen COX10, que codifica la citocromo c oxidasa mitocondrial, alteraciones propias del síndrome de Leigh (LS: Leigh Síndrome), caracterizado por lesiones simétricas bilaterales de regiones subcorticales cerebrales, pero estas mutaciones se han encontrado asociadas a las otras alteraciones más comunes en la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth 1A.
La enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT), puede heredarse de forma autosómica dominante, o de forma autosómica recesiva, según el tipo. El tipo 1A de esta enfermedad (CMT1A), se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para que se exprese la enfermedad. Sin embargo, algunos casos de CMT1A son debidos a nuevas mutaciones en el gen PMP22 y ocurren en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de las copias del exón 3 del gen PMP22 en el cromosoma 17, mediante amplificación por PCR cuantitativa en tiempo real (Real Time qPCR), comparando con el número de copias del exón 12 del gen codificante de la albúmina. Si no se encontrasen las duplicaciones génicas, habituales de esta enfermedad, puede realizarse la amplificación completa por PCR de los exones del gen PMP22, seguido de su secuenciación, para detectar sus mutaciones.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).