Instituto Valenciano de Microbiología
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Pruebas genéticas - Charcot-Marie-Tooth tipo 1A, Enfermedad de …, (Neuropatía motora y sensorial 1 A); Charcot-Marie-Tooth disease type 1A -CMT1A-) (Hereditary Motor and Sensory Neuropathy 1 A) - Gen PMP22.

Charcot-Marie-Tooth tipo 1A, Enfermedad de …, (Neuropatía motora y sensorial 1A); (Charcot-Marie-Tooth disease type 1A -CMT1A-) (Hereditary Motor and Sensory Neuropathy 1A) - Gen PMP22

La enfermedad denominada de Charcot-Marie-Tooth (CMT), es un grupo clínico y genético heterogéneo de neuropatías periféricas hereditarias, con varios tipos y subtipos, que afectan a los nervios periféricos, y dan lugar a problemas de movilidad y de sensibilidad, que afectan a pies, piernas y manos. Esta enfermedad se hace aparente, generalmente, en la adolescencia o al comienzo de la edad adulta, pero puede comenzar en las edades extremas de la vida, sin afectar a la expectativa de vida. Estas enfermedades se caracterizan por  manifestar debilidad muscular distal simétrica, con atrofia, pie cavo bilateral, y disminución de los reflejos tendinosos profundos. Las manifestaciones, de comienzo gradual, suelen comenzar con debilidad muscular en los pies, lo que puede provocar su arqueamiento (pes cavus), o el encurvamiento de los dedos (dedos en martillo). Estas alteraciones, pueden   dificultar la flexión del pie, caminar, y hacerlo dando pasos altos, con el consiguiente riesgo de dañarse los tobillos. Al progresar, se debilitan los músculos inferiores de las piernas, se altera la movilidad de las manos provocando dificultad para la escritura, para abrocharse botones, o para girar las manillas de las puertas. Al mismo tiempo, por la alteración de la conducción sensitiva, presentan sensaciones dolorosas, y sensación de quemazón en los pies y en las piernas, o disminución de la sensibilidad al tacto, y la temperatura. En algunos casos ocurre pérdida auditiva y de la visión.

Se diferencian varios tipos de enfermedades de Charcot-Marie-Tooth, en función de sus signos y síntomas, del tipo de las anomalías que alteran la función nerviosa, la causa genética, y el tipo de herencia. Además, en cada tipo, pueden diferenciarse varios subtipos según el gen alterado. Ejemplo de ellas son:

La enfermedad de Charcot-Marie-Tooth tipo 1A es la más común de estas neuropatías periféricas hereditarias, con comienzo a los 12,2 ± 7,3 años. En ella, el gen que se ha encontrado alterado en el 70% de los casos, es el PMP22 (Peripheral Myelin Protein 22), localizado en el brazo corto del cromosoma 17 (17p12). Este gen codifica la proteína PMP22, que se encuentra en el sistema nervioso periférico, formando parte de la mielina, la sustancia que cubre y protege los nervios, promoviendo la transmisión eficiente de los impulsos nerviosos. La proteína se produce en las células de Schwann, que rodean y aíslan los nervios. Antes de formar parte de la mielina, la nueva proteína PMP22 se procesa en el retículo endoplásmico y en el aparato de Golgi de las células. En los subtipos 1A y 1E de la enfermedad, existen una o dos copias adicionales de un fragmento de 1,5 Mbp del gen PMP22, en cada célula. Estas copias adicionales del gen, conllevan una sobreproducción de la proteína, lo que hace que su procesamiento no sea adecuado, y como consecuencia se altere la mielina, y también la propia célula de Schwann. La desmielinización reduce la capacidad de los nervios periféricos para activar los músculos voluntarios, y la transmisión de la información de las células sensitivas al cerebro. Sin embargo, existen algunos casos con las alteraciones genéticas citadas, que no manifiestan sintomatología clínica. Se han encontrado, ocasionalmente, algunas mutaciones en alguno de los 4 exones del gen PMP22, pero éstas suelen estar asociadas a las duplicaciones. En algunos casos de síndrome de Charcot-Marie-Tooth 1A, se han encontrado alteraciones en el gen COX10, que codifica la citocromo c oxidasa mitocondrial, alteraciones propias del síndrome de Leigh (LS: Leigh Síndrome), caracterizado por lesiones simétricas bilaterales de regiones subcorticales cerebrales, pero estas mutaciones se han encontrado asociadas a las otras alteraciones más comunes en la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth 1A.

La enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT), puede heredarse de forma autosómica dominante, o de forma autosómica recesiva, según el tipo. El tipo 1A de esta enfermedad (CMT1A), se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para que se exprese la enfermedad. Sin embargo,  algunos casos de CMT1A son debidos a nuevas mutaciones en el gen PMP22 y ocurren en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de las copias del exón 3 del gen PMP22 en el cromosoma 17, mediante amplificación por PCR cuantitativa en tiempo real (Real Time qPCR), comparando con el número de copias del exón 12 del gen codificante de la albúmina. Si no se encontrasen las duplicaciones génicas, habituales de esta enfermedad,  puede realizarse la amplificación completa por PCR de los exones del gen PMP22, seguido de su secuenciación, para detectar sus mutaciones.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).