Cáncer gástrico difuso hereditario –CGDH- (Hereditary diffuse gastric cancer -HDGC-) - Genes CDH1 y CTNNA1
El cáncer gástrico difuso hereditario (CGDH), no es un tumor sólido, sino que las células cancerosas se multiplican por debajo de la mucosa del estómago, dando lugar a un recubrimiento grueso y rígido de la pared gástrica. La naturaleza invasiva de este tipo de cáncer hace que sea muy probable que estas células cancerosas se diseminen a otros tejidos, como el hígado o los huesos próximos.
Los síntomas del cáncer gástrico difuso se producen cuando la enfermedad está avanzada y pueden incluir dolor de estómago, náuseas, vómitos, disfagia, disminución del apetito y pérdida de peso. Si el cáncer hace metástasis a otros tejidos, puede causar hepatomegalia, ictericia, ascitis, nódulos firmes debajo de la piel o fracturas óseas. El CGDH se desarrolla generalmente a finales de los 30 o 40 años, aunque puede aparecer en cualquier momento durante la vida adulta. Si el cáncer gástrico difuso se detecta precozmente, la tasa de supervivencia es alta; sin embargo, debido a que este tipo de cáncer se oculta debajo de la mucosa del estómago, por lo general no se diagnostica hasta que el cáncer se ha convertido en invasivo. En esa etapa de la enfermedad, la tasa de supervivencia es de aproximadamente el 20%.
Algunas personas con CGDH tienen un mayor riesgo de desarrollar otros tipos de cáncer, como el cáncer de mama lobular, el cáncer de próstata y el cáncer colorrectal. La mayoría de las personas con CGDH tienen familiares que han tenido uno de los tipos de cáncer asociados con CGDH. En algunas familias, todos los miembros afectados tienen cáncer gástrico difuso. En otras familias, algunos miembros afectados tienen cáncer gástrico difuso y otros tienen otra forma de cáncer asociado, como el cáncer de mama lobular. Con frecuencia, los cánceres relacionados con CGDH se desarrollan en individuos antes de los 50 años de edad.
Este proceso es debido en el 20 al 40 % de los casos a mutaciones en el gen CDH1 (cadherin 1, type 1, E-cadherin), localizado en el brazo largo del cromosoma 16 (16q22.1). Este gen pertenece a la familia de genes CD (CD molecules), y a una familia denominada CDH (Cadherin superfamily) y codifica una proteína supresora de tumores (E-cadherina). Esta proteína forma parte de un grupo de proteínas de las superficies celulares que contribuyen a la adhesión celular. La E-cadherina, transmite señales químicas entre las células controlando el desplazamiento celular, y regula la expresión de algunos genes. Además, se considera una proteína supresora de tumores evitando que las células crezcan y se dividan de forma incontrolada para formar un tumor canceroso.
Se han identificado más de 120 mutaciones heredadas en el gen CDH1 en las personas con cáncer gástrico difuso hereditario (CGDH). Las mutaciones descritas hasta ahora corresponden a: mutaciones sin sentido (52), mutaciones de corte y unión -splicing- (19), mutaciones reguladoras (4), deleciones pequeñas (21), inserciones pequeñas (16), pequeños indeles (3) y deleciones mayores (6).
Las personas con CGDH debido a mutaciones en el gen CDH1 nacen con una copia mutada del gen en cada célula. Estas mutaciones dan lugar a la síntesis de una versión anormalmente corta, no funcional, de E-cadherina o alteran la estructura de la proteína. Para que el cáncer gástrico difuso se desarrolle, debe producirse una segunda mutación que implica la otra copia del gen CDH1 en las células de la mucosa del estómago. Las mujeres que nacen con una copia mutada del gen CDH1 tienen una probabilidad 56 % de adquirir una segunda mutación en la otra copia del gen y desarrollar cáncer gástrico, mientras que los varones tienen una probabilidad del 70 % de adquirir la segunda mutación y desarrollar cáncer gástrico. Las mujeres con estas mutaciones también tienen una probabilidad del 40 al 50 % de desarrollar cáncer de mama lobular. Cuando ambas copias del gen CDH1 mutan en una célula en particular, la célula no puede codificar ninguna E-cadherina funcional. La pérdida de esta proteína inhibe su función como un supresor de tumores, lo que contribuye al crecimiento y la división incontrolable de las células. La ausencia o deficiencia de E-cadherina funcional deteriora la adhesión celular, aumentando la probabilidad de que las células cancerosas invadan la pared del estómago y de que pequeños grupos de células cancerosas provoquen metástasis invadiendo los tejidos cercanos.
Alrededor del 60 al 70 por ciento de los individuos con CGDH no tienen una mutación identificada en el gen CDH1. En algunos individuos, las mutaciones en otros genes inductores de cáncer dan lugar al desarrollo de CGDH, pero en algunos casos, el mecanismo es desconocido. Uno de estos genes es el gen CTNNA1 (catenin alpha 1), situado en brazo largo del cromosoma 5 (5q31.2). Este gen codifica un miembro de la familia de proteínas catenina que desempeñan un papel importante en el proceso de adhesión celular mediante la conexión de las cadherinas, situadas en la membrana plasmática, a los filamentos de actina en el interior de la célula.
El cáncer gástrico difuso hereditario (CGDH) se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen CDH1 alterado en cada célula es suficiente para aumentar el riesgo de desarrollar cáncer. En la mayoría de los casos, una persona afectada tiene un progenitor afectado. A diferencia de las formas esporádicas del cáncer gástrico difuso, la forma hereditaria puede predecirse mediante estudios genéticos y comenzar actuaciones preventivas, incluso antes de la aparición de la enfermedad. Una vez se ha detectado alguna anomalía genética en el gen CDH1 en un familiar afectado –o incluso antes, si se tiene sospecha previa de serlo- se debe extender el estudio a los familiares en riesgo. En caso de detección positiva las alternativas actuales son la gastrectomía profiláctica o la vigilancia endoscópica.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas concáncer gástrico difuso hereditario (CGDH), mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes CDH1 y CTNNA1, respectivamente, y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).