Atelostogénesis tipo 2 (Atelosteogenesis type 2) - Gen DTDST  (= SLC26A2)

La atelostogénesis tipo 2 (AO2) es una enfermedad congénita que forma parte de la familia de condrodisplasias o displasias esqueléticas. Se considera una variante grave de la displasia diastrófica (DTD) y, aunque en las clasificaciones habituales no llega a la gravedad de la acondrogénesis tipo 1B, también tiene una elevada incidencia mortal prenatal y postnatal por insuficiencia respiratoria. Se caracteriza por un gran acortamiento de las extremidades, tórax estrecho, abdomen prominente y redondeado, paladar hendido y, en ocasiones, presenta, al igual que ocurre en casos de DTD, el llamado “dedo del autoestopista”.

Las mutaciones en el gen DTDST (“Diastrophic Dysplasia Sulfate Transporter”), también llamado SLC26A2, localizado en el brazo largo del cromosoma 5 (5q32-q33.1) son las responsables de la atelostogénesis tipo 2 y de otras displasias esqueléticas.

El gen SLC26A2, codifica una proteína que transporta iones de sulfato a través de las membranas celulares. Esta proteína parece ser activa en muchos de los tejidos del organismo, incluyendo el desarrollo del cartílago. Las células del cartílago utilizan iones de sulfato para constituir proteoglicanos. Estas moléculas, ayudan a dar al cartílago su consistencia. Debido a que se requieren iones de sulfato para hacer proteoglicanos, la actividad de transporte de la proteína SLC26A2 es esencial para la formación normal del cartílago.

SE han identificado al menos 8 mutaciones del gen SLC26A2 en las personas con atelosteogénesis tipo 2. Generalmente, los individuos afectados tienen una mutación en una copia del gen que altera la estructura normal de la proteína SLC26A2, y una mutación en la otra copia del gen que inhibe la codificación de cualquier proteína funcional. Una mutación frecuente que causa la atelosteogénesis tipo 2 sustituye al aminoácido arginina por el aminoácido triptófano en la posición 279 en la proteína (Arg279Trp o R279W). En la población finlandesa, la mutación más frecuente (IVS1 + 2T> C) interfiere con el proceso normal de la proteína SLC26A2. Las mutaciones del gen SLC26A2 alteran la estructura y la función de la proteína transportadora SLC26A2, lo que provoca una reducción o defecto en la captación y el transporte de sulfato. Esta reducción del transporte de sulfato en los condrocitos provoca una baja sulfatación de los proteoglicanos, lo que a su vez genera una formación anormal de los cartílagos.

Aunque todavía no se conocen los mecanismos exactos, dada la rareza del proceso y la existencia de individuos comparables entre sí, se cree que las diferencias en la gravedad de las displasias esqueléticas son un reflejo de la diferencia en la captación del sulfato residual a través del transportador de sulfato DTDST mutado. De esta manera, las células de los pacientes con acondrogénesis tipo 1B tienen un transporte de sulfato nulo o mínimo, al tratarse de la entidad más grave, mientras que las condrodisplasias más leves, como la displasia diastrófica y la displasia epifisaria múltiple (MED), tendrían un mayor transporte de sulfato; las de gravedad intermedia, como es el caso de la atelostogénesis tipo 2 (AO2), tendrían un nivel de transporte de sulfato intermedio.

Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo, es decir, ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  conatelostogénesis tipo 2 (AO2), y del resto de displasias esqueléticas, mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen DTDST (SLC26A2), y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).