Alzheimer familiar precoz, Enfermedad de …, (Early-Onset Alzheimer disease) – Genes APP, PSEN1, o PSEN2.

La enfermedad de Alzheimer es una alteración neurodegenerativa central que afecta sobre todo a las neuronas colinérgicas del hipocampo, al área de asociación neurocortical y a otras estructuras límbicas. Los cambios neuropatológicos comprenden atrofia cortical, placas neuríticas extracelulares, ovillos neurofibrilares interneuronales y depósitos de amiloide en las paredes de las arterias cerebrales. Se caracteriza por una pérdida progresiva de la función cognitiva que comprende la memoria reciente, el raciocinio abstracto, la capacidad de concentración, la percepción visual y la función espaciotemporal. Con el tiempo, los pacientes no pueden trabajar y necesitan supervisión continua. En la fase final de la enfermedad la mayoría de los pacientes desarrollan rigidez, mutismo e incontinencia. Por lo general, las personas afectadas sobreviven de 8 a 10 años después del inicio de los síntomas, pero el curso de la enfermedad puede variar de 1 a 25 años. La muerte suele ser causada por neumonía, desnutrición, o emaciación corporal general.

La enfermedad de Alzheimer puede clasificarse como de inicio precoz o de inicio tardío. Los signos y síntomas de la forma precoz aparecen antes de los 65 años, mientras que la forma de inicio tardío aparece después de los 65 años. La forma de aparición precoz es mucho menos frecuente que la forma de inicio tardío, y representa menos del 5% de todo casos de enfermedad de Alzheimer.

La mayoría de los casos de enfermedad de Alzheimer de inicio precoz son debidos a  mutaciones genéticas en uno de los tres genes: APP, PSEN1, o PSEN2. Cuando se altera cualquiera de estos genes, se producen grandes cantidades de un fragmento peptídico llamado β-amiloide que es tóxico para el cerebro. Este péptido se puede acumular en el cerebro formando placas amiloides, características de la enfermedad de Alzheimer. La acumulación de β-amiloide y placas tóxicas puede dar lugar a la muerte de las células nerviosas y las señales progresivas y síntomas de esta enfermedad.

El gen APP, situado en el brazo largo del cromosoma 21 (21q21.3), codifica una proteína denominada proteína precursora de amiloide. Esta proteína se encuentra en muchos tejidos y órganos, incluyendo el sistema nervioso central. Aunque se sabe poco acerca de la función de la proteína precursora de amiloide, se cree que puede unirse a otras proteínas en la superficie celular o ayudar a las células a unirse entre sí. Es probable que en el cerebro, ayude a dirigir la migración de las neuronas a comienzos del desarrollo. La proteína precursora de amiloide es escindida por las enzimas para crear péptidos, algunos de los cuales son liberados al exterior de la célula. Dos de estos fragmentos se denominan proteína soluble precursora de amiloide (SAPP) y péptido β-amiloide. Se cree que SAPP tiene propiedades que promueven el crecimiento y puede desempeñar un papel en la formación de las neuronas en el cerebro, tanto antes como después del nacimiento. El péptido SAPP puede controlar también la función de ciertas otras proteínas inhibiendo su actividad. También es probable que la β-amiloide participe en la plasticidad de las neuronas.

Se han identificado más de 50 mutaciones diferentes en el gen APP que pueden causar la enfermedad de Alzheimer de inicio precoz. Estas mutaciones son responsables de menos del 10% de todos los casos de enfermedad de Alzheimer de inicio precoz. La mutación genética APP más frecuente reemplaza al aminoácido valina por el aminoácido isoleucina en la posición 717 de la proteína (Val717Ile o V717I). Las mutaciones en el gen APP pueden dar lugar a un aumento de la cantidad del péptido β-amiloide o a una forma más larga del péptido. Cuando estos fragmentos de proteínas son liberados de la célula, pueden acumularse en los grupos cerebrales y formar placas amiloides, características de la enfermedad de Alzheimer.

Algunas evidencias indican que las personas con síndrome de Down tienen un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer. El síndrome de Down, una enfermedad caracterizada por retraso mental y otros problemas de salud, se produce cuando una persona nace con una copia extra del cromosoma 21 en cada célula. Como resultado, las personas con síndrome de Down tienen tres copias de muchos genes en cada célula, incluyendo el gen APP, en lugar de las dos copias normales. Aunque la conexión entre el síndrome de Down y la enfermedad de Alzheimer no está clara, la codificación de péptido β-amiloide en exceso de las células puede explicar el aumento del riesgo.

Los genes PSEN1, situado en el brazo largo del cromosoma 14 (14q24.3) y PSEN2, situado en el brazo largo del cromosoma 1 (1q42.13), codifican las proteínas presenilina 1 y presenilina 2, respectivamente. Estas proteínas llevan a cabo la función principal del complejo γ-secretasa, que es escindir otras proteínas en péptidos (proteólisis). El complejo γ-secretasa está localizado en la membrana que rodea las células, donde escinde muchas proteínas transmembrana. Esta escisión es un paso importante en varias vías de señalización químicas que transmiten señales desde el exterior de la célula al núcleo. Una de estas vías, conocidas como la señalización de Notch, es esencial para la maduración normal y división de las células del folículo piloso y otros tipos de células de la piel. La señalización de Notch también está implicada en la función normal del sistema inmune. Además, el complejo γ-secretasa cumple una función en el procesamiento de la proteína precursora amiloide (APP), descrita anteriormente.

Se han identificado más de 150 mutaciones genéticas PSEN1 en los pacientes con enfermedad de Alzheimer de inicio precoz. Las mutaciones en el gen PSEN1 son la causa más frecuente de la enfermedad de Alzheimer de inicio precoz, que representa hasta un 70% de los casos. Casi todas las mutaciones en el gen PSEN1 cambian nucleótidos en un segmento particular del gen PSEN1. Estas mutaciones dan lugar a la codificación de una proteína presenilina 1 alterada que interfiere con la función del complejo γ-secretasa, lo que altera el procesamiento de APP y causa la sobreproducción de una versión más larga de péptido tóxico β-amiloide. Las copias de este fragmento de proteína se unen y se acumulan en el cerebro, formando placas amiloides.

Se han descrito 11 mutaciones en el gen PSEN2 asociadas a la enfermedad de Alzheimer de inicio precoz. Las mutaciones en este gen son responsables del 5% de todos los casos de inicio precoz de la enfermedad. Dos de las mutaciones PSEN2 más frecuentes cambian aminoácidos que se utilizan para codificar la presenilina 2. Una mutación reemplaza el aminoácido asparagina por el aminoácido isoleucina en la posición 141 (Asn141Ile o N141I ). La otra mutación cambia el aminoácido metionina por el aminoácido valina en la posición 239 (Met239Val o M239V). Estas mutaciones parecen interrumpir el procesamiento de la proteína precursora de amiloide, lo que provoca una sobreproducción de péptido β- amiloide. Este fragmento de proteína se puede acumular en el cerebro y formar placas amiloides.

La enfermedad de Alzheimer de inicio precoz se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. En la mayoría de los casos, una persona afectada hereda el gen alterado de un progenitor afectado.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con la enfermedad de Alzheimer familiar de inicio precoz, mediante amplificación completa por PCR de los exones de los genes APP, PSEN1 y PSEN2, respectivamente, y su posterior secuenciación. El orden recomendado para el estudio de los genes asociados a esta enfermedad es el siguiente: En primer lugar se recomienda el estudio completo del gen PSEN1 (10 exones), donde se acumulan la mayoría de las mutaciones. Si este resultado es negativo recomendamos proceder al estudio de los exones 16 y 17 del gen APP, donde se encuentran la mayoría de mutaciones de este gen. En caso de resultado negativo se puede proceder al estudio del resto de los exones del gen APP (exones 1 a 15) y, posteriormente, del gen PSEN2 (10 exones).

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).