Alagille, Síndrome de …, (Alagille syndrome) - Genes JAG1, NOTCH2 y Cromosoma 20. 

El síndrome de Alagille es una alteración genética que puede afectar al hígado, al corazón y a otras partes del organismo. Una de las principales características del síndrome es el daño hepático causado por anomalías en los conductos biliares. Estos conductos transportan la bilis desde el hígado hasta la vesícula biliar y el intestino delgado. En el síndrome de Alagille, los conductos biliares pueden ser escasos, estrechos, o malformados, impidiendo que el hígado funcione correctamente. Los signos y síntomas derivados de daño hepático en el síndrome pueden incluir ictericia, prurito, y xantomas. El síndrome de Alagille también se asocia con varios problemas de corazón, incluyendo la estenosis pulmonar, a veces asociada a una comunicación interventricular u otras anomalías cardíacas. Esta combinación de defectos cardíacos se denomina tetralogía de Fallot.

Las personas con síndrome de Alagille pueden tener unos rasgos faciales característicos, que incluyen una frente amplia y prominente, ojos hundidos, y una barbilla pequeña y puntiaguda. La alteración también puede afectar al sistema nervioso central y los riñones. Las personas afectadas pueden tener las vértebras en forma de mariposa. Los problemas asociados con el síndrome generalmente se hacen evidentes en la infancia o la infancia temprana. La gravedad de la enfermedad varía de unos individuos afectados a otros, incluso dentro de la misma familia. Algunas personas con síndrome de Alagille pueden tener signos aislados de la enfermedad, con un defecto del corazón como la tetralogía de Fallot, o una apariencia facial característica. Estos individuos no tienen enfermedad hepática u otras características típicas del trastorno.

Este proceso es debido a mutaciones en los genes JAG1, NOTCH2 y en el cromosoma 20. Las mutaciones en el gen JAG1, situado en el brazo corto del cromosoma 20, (20p12.1-p11.23), son responsables de más del 90 por ciento de los casos asociados al síndrome. Este gen, codifica la proteína Jagged-1, que está implicada en la comunicación intercelular. Esta proteína Jagged-1, se inserta en las membranas de ciertas células conectándose con otras proteínas, los receptores Notch, que están unidos a las membranas de las células adyacentes. Cuando se establece una conexión entre las proteínas Notch y Jagged-1, se producen una serie de señalizaciones que afectan a las funciones celulares. La señalización de Notch controla cómo ciertos tipos de células se desarrollan en un embrión en crecimiento, especialmente las células destinadas a formar parte del corazón, el hígado, los ojos, los oídos y la columna vertebral. La proteína Jagged-1 sigue desempeñando un papel durante toda la vida en el desarrollo de nuevas células sanguíneas.

Se han identificado al menos 226 mutaciones en el gen JAG1 en personas con síndrome de Alagille. La mayoría de estas mutaciones dan lugar a una proteína anormalmente corta en las que falta el segmento que normalmente atraviesa la membrana celular. Otras mutaciones interfieren con el transporte adecuado de la proteína dentro de la célula, evitando que lleguen a la membrana celular, lo que impide su interacción con las proteínas Notch y evita la señalización celular. La falta de señalización de Notch provoca errores en el desarrollo que dan lugar a la escasez o estrechamiento de los conductos biliares en el hígado, defectos cardíacos, los rasgos faciales distintivos, y cambios en otras partes del organismo. Las personas con mutaciones en el gen JAG1 pueden tener uno o más de estos problemas.

El gen  NOTCH2, situado en el brazo corto del cromosoma 1 (1p13-p11), codifica la proteína receptora Notch2. El receptor Notch2 tiene cinco ligandos: Jagged-1 y 2, y Delta- 1, 3, y 4. En conjunto, estas proteínas producen señales importantes para el desarrollo antes del nacimiento. Las señales desencadenadas por la interacción entre Notch2 y sus ligandos son importantes para el desarrollo de células destinadas a formar el corazón, hígado, riñón, dientes y otras estructuras en un embrión en crecimiento. Después del nacimiento, la señalización Notch2 está involucrada en la reparación tisular.

Se han identificado al menos dos mutaciones en el gen NOTCH2 causantes del  síndrome de Alagille. Estas mutaciones dan lugar a un receptor Notch2 defectuoso que puede afectar a la interacción entre el receptor Notch2 y uno de sus ligandos, Jagged-1, con lo que se puede interrumpir la señalización. La señalización interrumpida causa errores en el desarrollo del corazón, hígado, riñón, y otras partes del cuerpo.

Aproximadamente el 7 por ciento de los individuos con síndrome de Alagille tiene pequeñas deleciones de material genético en el cromosoma 20, en una región conocida como 20p12. Esta región incluye el gen JAG1, que está implicado en la señalización entre células vecinas durante el desarrollo embrionario. Esta señalización influye en cómo se organizan las células para construir las estructuras del organismo en el embrión en desarrollo. La pérdida del gen JAG1 probablemente interrumpe la vía de señalización.

Esta condición se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado o eliminado en cada célula es suficiente para causar el trastorno. En aproximadamente del 30 al 50 por ciento de los casos, una persona afectada hereda la mutación o deleción de uno de los padres afectados. Otros casos son el resultado de nuevas mutaciones en el gen, o nuevas deleciones de material genético en el cromosoma 20, que se producen en eventos aleatorios durante la formación de células reproductora o en el desarrollo fetal inicial. Estos casos ocurren en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia. 

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con el síndrome de Alagille, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes JAG1 y NOTCH2, respectivamete, y su posterior secuenciación, así como estudio de deleciones en el cromosoma 20, mediante pruebas de PCR cuantitativa en tiempo real.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre). Para el diagnóstico prenatal muestra de líquido amniótico.