Espondilitis anquilosante (Ankylosing spondylitis) – Genes ERAP1, HLA-B, IL1A, y IL23R. 

La espondilitis anquilosante es una forma de artritis inflamatoria crónica que afecta principalmente a la columna vertebral. Esta enfermedad se caracteriza por dolor de espalda y rigidez que suele aparecer en la adolescencia o a comienzos de la edad adulta. Con el tiempo, el movimiento hacia atrás se limita poco a poco, ya que las vértebras se fusionan. Esta fusión ósea progresiva se denomina anquilosis.

Los primeros síntomas de la espondilitis anquilosante son debidos a la inflamación de la cresta iliaca y el sacro. La inflamación se extiende gradualmente a las articulaciones entre las vértebras, denominada espondilitis. La espondilitis anquilosante puede involucrar otras articulaciones como los hombros, las caderas, y, con menos frecuencia, las rodillas. A medida que la enfermedad progresa, puede afectar las articulaciones entre la columna vertebral y las costillas, lo que restringe el movimiento del tórax y hace difícil respirar profundamente. Las personas con una enfermedad avanzada son más propensas a las fracturas de las vértebras. Además, hasta en el 40% de los casos, la enfermedad afecta a los ojos lo que lleva a iritis aguda, que provoca dolor en los ojos y fotofobia. En raras ocasiones, la enfermedad también puede conducir a complicaciones graves relacionadas con el corazón, los pulmones y el sistema nervioso.

La espondilitis anquilosante es debida probablemente a la combinación de factores genéticos y ambientales, la mayoría de los cuales no han sido identificados. Sin embargo, se han identificado variaciones en los genes ERAP1, HLA-B, IL1A y IL23R que influyen en el riesgo de desarrollar esta enfermedad.

El gen ERAP1, situado en el brazo largo del cromosoma 5 (5q15), codifica una proteína denominada aminopeptidasa 1 del retículo endoplásmico. Como su nombre indica, esta proteína está activa en el retículo endoplásmico, implicado en el procesamiento y el transporte de proteínas. Esta proteína es una aminopeptidasa, que escinde otras proteínas en péptidos. La proteína codificada por este gen tiene dos funciones principales, ambas  importantes para la función normal del sistema inmune. En primer lugar, escinde receptores de citoquinas en la superficie celular. Escindir estos receptores reduce su capacidad para transmitir señales químicas en la célula, lo que afecta el proceso de la inflamación. En segundo lugar, escinde muchos tipos de proteínas en pequeños péptidos que pueden ser reconocidos por el sistema inmune. Estos péptidos se exportan a la superficie celular, donde se unen a las principales proteínas del complejo de histocompatibilidad de clase I (MHC). Si el sistema inmunitario reconoce los péptidos como extraños, como ocurre con los péptidos virales o bacterianos, responde mediante la activación de la célula infectada para  autodestruirse. Se han identificado varios polimorfismos en el gen ERAP1 que influyen en el riesgo de desarrollar la espondilitis anquilosante. Cada una de estas variaciones cambia un solo aminoácido en la aminopeptidasa 1 del retículo endoplásmico. Aunque se sabe poco acerca de los efectos de estas variaciones, es probable que los cambios en la estructura de la proteína alteren cualquiera de sus dos funciones principales.

El gen HLA-B, situado en el brazo corto del cromosoma 6 (6p21.3), codifica una proteína que desempeña un papel importante en el sistema inmunológico. HLA-B es parte de una familia de genes denominada el complejo antígeno leucocitario humano (HLA). El complejo HLA ayuda al sistema inmunológico a distinguir las propias proteínas del organismo, de las proteínas producidas por los invasores como virus y bacterias. Cada gen HLA tiene diferentes variaciones normales, permitiendo que el sistema inmunológico de cada persona reaccione a una amplia gama de proteínas extrañas. Una variación particular del gen HLA-B denominada HLA-B27 aumenta el riesgo de desarrollar la espondilitis anquilosante. Aunque no está claro cómo la variación HLA-B27 aumenta el riesgo, es probable que, o bien pueda inducir a los péptidos a desencadenar una reacción inmune que da lugar al proceso inflamatorio que provoca la artritis, o bien que la inflamación característica sea debida al plegamiento incorrecto de la proteína HLA-B27 o la presencia de formas anormales de la proteína en la superficie celular. Aunque muchas personas con espondilitis anquilosante tienen la variación HLA-B27, la mayoría de las personas con esta versión del gen HLA-B nunca desarrollan la enfermedad.

El gen IL1A, situado en el brazo largo del cromosoma 2 (2q14), codifica la proteína interleucina-1 alfa. Las interleucinas son un grupo de proteínas que están involucradas en la comunicación de célula a célula y tienen una amplia variedad de funciones dentro del sistema inmunológico. La interleuquina-1 alfa se describe como "pro-inflamatoria", ya que estimula la actividad de los genes implicados en la inflamación y la inmunidad. Esta proteína desempeña un papel fundamental en la protección del organismo de invasores extraños como las bacterias y los virus. También está implicada en la resorción ósea, la descomposición y la eliminación de tejido óseo que ya no se necesita. Se han identificado varios polimorfismos en el gen IL1A que influyen en el riesgo de desarrollar espondilitis anquilosante. Cada una de estas variaciones cambia un solo aminoácido en la interleucina-1 alfa. Aunque no esta claro cómo estas variaciones alteran la función de la proteína, es probable que los efectos de las variaciones IL1A estén relacionados con el papel de la interleucina-1 alfa en el fomento de la inflamación.

El gen IL23R, situado en el brazo corto del cromosoma 1 (1p31.3), codifica la proteína receptor de la interleucina 23. Esta proteína está incrustada en la membrana celular de varios tipos de células del sistema inmunitario, incluyendo las células T, células asesinas naturales (NK), monocitos y células dendríticas. Estas células identifican las sustancias extrañas y defienden al organismo contra infecciones y enfermedades. En la superficie celular, el receptor de la interleucina 23 interactúa con una proteína denominada interleucina 23. Cuando la proteína interleucina 23 se une a su receptor, se desencadenan una serie de señales químicas en el interior de la célula. Estas señales promueven la inflamación y ayudan a coordinar la respuesta del sistema inmune a invasores extraños tales como las bacterias y los virus. Varios polimorfismos en el gen IL23R influyen en el riesgo de desarrollar espondilitis anquilosante. Una de estas variaciones parece reducir la probabilidad de desarrollar la enfermedad. Este cambio genético sustituye el aminoácido arginina con el aminoácido glutamina en la posición 381 de la proteína (Arg381Gln). Sin embargo, otras variaciones IL23R parecen aumentar el riesgo de desarrollar la espondilitis anquilosante. Aunque no está claro cómo estos cambios están relacionados con el riesgo de desarrollar la enfermedad, es probable que los efectos de las variaciones IL23R estén relacionados con el papel de la interleucina 23 del receptor en la inflamación.

Aunque la espondilitis anquilosante puede ocurrir en más de una persona en una familia, no es una enfermedad puramente genética. Múltiples factores genéticos y ambientales probablemente desempeñan un papel en la determinación del riesgo de desarrollar esta enfermedad. Como consecuencia, heredando una variación genética vinculada con la espondilitis anquilosante no significa que una persona desarrolle la enfermedad, incluso en familias en las que más de un miembro tenga la alteración. Por ejemplo, alrededor del 80% de los niños que heredan HLA-B27 de un progenitor con espondilitis anquilosante no expresan la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con espondilitis anquilosante, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes ERAP1, HLA-B, IL1A y IL23R, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).