Deficiencia de dihidrolipoamida deshidrogenasa (Dihydrolipoamide dehydrogenase deficiency) – Gen DLD.
La deficiencia de dihidrolipoamida deshidrogenasa es una enfermedad grave que puede afectar a varios sistemas del organismo. Por lo general, los signos y síntomas asociados aparecen poco después del nacimiento y pueden variar ampliamente entre los individuos afectados.
Una característica frecuente de la deficiencia de dihidrolipoamida deshidrogenasa es la acidosis láctica, que puede ser potencialmente mortal y puede provocar náuseas, vómitos, problemas respiratorios graves y un ritmo cardíaco anormal. Los problemas neurológicos también son frecuentes en los individuos afectados. Los primeros síntomas en los niños afectados suelen ser hipotonía y letargo. A medida que los problemas se agravan, los niños afectados pueden tener dificultad para la alimentación, disminución del estado de alerta y convulsiones. Así mismo, esta enfermedad puede conducir a problemas hepaticos como la hepatomegalia y la insuficiencia hepática que puede ser potencialmente mortal. En algunas personas afectadas, la enfermedad hepática puede comenzar en cualquier momento, desde la infancia hasta la edad adulta. Los problemas hepáticos se asocian generalmente con vómitos recurrentes y dolor abdominal. Además, en raras ocasiones, las personas con deficiencia de dihidrolipoamida deshidrogenasa presentan debilidad de los músculos esqueléticos, párpados caídos y miocardiopatía. Otras características asociadas incluyen hiperamonemia, cetoacidosis e hipoglucemia.
Por lo general, los signos y síntomas de la deficiencia de deshidrogenasa dihidrolipoamida ocurren en episodios que pueden ser provocados por la fiebre, lesión o otros factores de estrés en el organismo. Muchos recién nacidos afectados no sobreviven los primeros años de vida debido a la gravedad de estos episodios. Con frecuencia, los individuos afectados que sobreviven más allá de la primera infancia presentan un retraso en el crecimiento y problemas neurológicos, incluyendo retraso mental, espasticidad, ataxia y convulsiones.
Este proceso es debido a mutaciones en el gen DLD, situado en el brazo largo del cromosoma 7 (7q31-q32). Este gen, codifica la enzima dihidrolipoamida deshidrogenasa. Esta enzima forma una subunidad, denominada el componente E3, de varios complejos enzimáticos que actúan juntos. Estos complejos son esenciales para la descomposición de ciertas moléculas para producir energía en las células. Uno de los complejos enzimáticos que incluyen dihidrolipoamida deshidrogenasa es BCKD. El complejo enzimático BCKD realiza un paso en la descomposición de tres aminoácidos que se obtienen de la dieta: leucina, isoleucina y valina. El desglose de estos aminoácidos produce moléculas que se pueden utilizar para la energía. La dihidrolipoamida deshidrogenasa es también parte del complejo piruvato deshidrogenasa (PDH). Este complejo de enzima desempeña un papel importante en la producción de energía para las células, convirtiendo piruvato, que se forma por la descomposición de los hidratos de carbono, en otra molécula denominada acetil-CoA. La conversión de piruvato es esencial para iniciar la serie de reacciones químicas que en última instancia produce adenosinatrifosfato (ATP), principal fuente de energía celular. Así mismo, la dihidrolipoamida deshidrogenasa es parte de un tercer complejo enzimático implicado en la producción de energía celular. Este complejo, denominado alfa-cetoglutarato deshidrogenasa (αKGDH), convierte α-cetoglutarato a succinil-CoA.
Se han identificado al menos 17 mutaciones en el gen DLD causantes de deficiencia de dihidrolipoamida deshidrogenasa. La mayoría de las mutaciones DLD cambian aminoácidos individuales en la dihidrolipoamida deshidrogenasa, lo que impide que los complejos BCKD, PDH y αKGDH funcionen correctamente. El deterioro de la función BCKD conduce a una acumulación de valina, isoleucina, leucina y sus subproductos en el organismo. Esta acumulación es tóxica para las células y tejidos, especialmente en el sistema nervioso, y contribuye a los problemas neurológicos en personas con deficiencia de dihidrolipoamida deshidrogenasa. Una reducción en la función de la piruvato deshidrogenasa da lugar a una acumulación de piruvato que se convierte en ácido láctico, lo que contribuye a la acidosis láctica en los individuos afectados. Por su parte, el deterioro de αKGDH conduce a la acumulación de alfa-cetoglutarato y probablemente también contribuye a la acidosis láctica. La reducción de la función de estos tres complejos enzimáticos también disminuye la producción de energía celular. El cerebro, que requiere especialmente grandes cantidades de energía, se ve muy afectado, lo que genera problemas neurológicos asociados con la deficiencia de dihidrolipoamida deshidrogenasa. Los problemas hepáticos están probablemente también relacionados con la disminución de la producción de energía en las células. El grado de deterioro de cada complejo contribuye a la variabilidad en las características de esta enfermedad.
Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con deficiencia de dihidrolipoamida deshidrogenasa, mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen DLD, y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).