Discapacidad intelectual ligada a X, tipo Siderius (X-linked intellectual disability, Siderius type) – Gen PHF8.

La discapacidad intelectual ligada a X tipo Siderius es una enfermedad caracterizada por leve a moderada discapacidad intelectual que afecta sólo a los varones. Con frecuencia, los niños afectados manifiestan un retraso en el desarrollo de las habilidades motoras y presentan labio leporino y paladar hendido. Algunos niños y varones afectados tienen rasgos faciales característicos, incluyendo cara alargada, una frente inclinada, un puente nasal ancho, cresta supraorbital, fisuras palpebrales oblicuas hacia arriba, orejas de implantación baja y manos grandes.

Este proceso es debido a mutaciones en el gen PHF8, situado en el brazo corto del cromosoma X (Xp11.22). Este gen, codifica una proteína que se encuentra en el núcleo celular, particularmente en las células del cerebro antes y justo después del nacimiento. La proteína PHF8 es parte de un grupo de proteínas conocido como portadoras de zinc, que contienen uno o más dominios tomadores de zinc. Estas regiones incluyen un patrón específico de aminoácidos y uno o más iones de zinc. La configuración plegada del dominio de dedos de zinc estabiliza la proteína y permite que se una a otras moléculas. La proteína PHF8 contiene un dominio portador de zinc específico denominado dominio PHD, que se une a los complejos de cromatina, la red de ADN e histonas que ensamblan ADN en cromosomas. La unión con la proteína PHF8 es parte de la remodelación de la cromatina. Mientras que la proteína PHF8 se une a la cromatina, otro dominio de la proteína PHF8, denominado Jumonji C (JmjC), elimina los grupos metilo de las histonas. La desmetilación hace que la cromatina sea ensamblada libremente y aumenta la expresión de genes específicos.

Se han descrito al menos 4 mutaciones en el gen PHF8 responsables de discapacidad intelectual ligada a X tipo Siderius. La mayoría de las mutaciones conducen a una proteína anormalmente corta que se transporta al exterior del núcleo celular. En el exterior  del núcleo, la proteína PHF8 no puede interactuar con la cromatina para regular la expresión génica. Otras mutaciones alteran la capacidad de la proteína para eliminar los grupos metilo de las histonas en la cromatina, lo que provoca una disminución en la expresión génica. Aunque el mecanismo exacto de la enfermedad se desconoce, es probable que la función de la proteína alterada o una deficiencia de proteína PHF8 en el núcleo de las células del cerebro antes del nacimiento, impida la remodelación de la cromatina, lo que altera la expresión de los genes implicados en la función intelectual y la formación de estructuras a lo largo de la línea media del cráneo. Esta expresión genética alterada conduce a la discapacidad intelectual y otras características de la enfermedad.

Esta enfermedad se hereda con un patrón recesivo ligado al cromosoma X. El gen asociado se encuentra en el cromosoma X, uno de los dos cromosomas sexuales. En los varones (que sólo tienen un cromosoma X), una copia alterada del gen en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. En las mujeres, que tienen dos cromosomas X, una mutación tendría que ocurrir en ambas copias del gen para expresar la enfermedad. Debido a que es poco probable que las mujeres tengan dos copias alteradas de este gen, los varones se ven afectados por alteraciones recesivas ligadas al X con mucha más frecuencia que las mujeres. Una característica de la herencia ligada al cromosoma X es que los padres no pueden pasar rasgos ligados al cromosoma X a sus hijos.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con discapacidad intelectual ligada a X tipo Siderius, mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen PHF8, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).