Encefalopatía etilmalónica (Ethylmalonic encephalopathy) - Gen ETHE1

La encefalopatía etilmalónica, también conocida como síndrome de EPEMA, es una enfermedad hereditaria que afecta a varios sistemas del organismo, en particular al sistema nervioso. Los signos y síntomas neurológicos incluyen retraso progresivo del desarrollo, hipotonía, convulsiones y movimientos anómalos. El sistema vascular también se ve afectado. Los niños con esta enfermedad pueden presentar petequias a consecuencia de hemorragias subcutáneas, así como acrocianosis. La diarrea crónica es otra característica común de la encefalopatía etilmalónica.

Los signos y síntomas de la encefalopatía etilmalónica son evidentes al nacer o comienzan en los primeros meses de vida. Los problemas con el sistema nervioso normalmente empeoran con el tiempo y, los individuos más afectados sobreviven solamente en la primera infancia. Se han encontrado niños con una forma crónica más leve de esta enfermedad.

Este proceso es debido a mutaciones en el gen ETHE1 (ETHE1, persulfide dioxygenase), situado en el brazo largo del cromosoma 19 (19q13.31). Este gen, codifica una enzima que participa en la producción de energía. Aunque se sabe poco acerca de la función de la enzima, es activa en todo el organismo en las mitocondrias, donde puede formar parte de un complejo mayor de proteínas. La enzima ETHE1 es parte de una ruta que descompone sulfuro (H2S) en las mitocondrias. En concentraciones bajas, el sulfuro es crítico para el funcionamiento normal de la célula. Sin embargo, esta molécula se vuelve tóxica en concentraciones altas, lo que interfiere con numerosas actividades celulares. Por ejemplo, el exceso de sulfuro interfiere con la producción de energía mitocondrial al inhibir el complejo citocromo C oxidasa (COX). Este complejo normalmente lleva a cabo uno de los pasos finales en el proceso de producción de energía en las mitocondrias.

Se han identificado más de 30 mutaciones diferentes en el gen ETHE1 en las personas con encefalopatía etilmalónica. La mayoría de estas mutaciones dan lugar a la síntesis de una versión anormalmente corta, no funcional de la enzima ETHE1 o inhiben la síntesis de esta enzima. Estos cambios genéticos deterioran la capacidad del organismo para producir energía en las mitocondrias. Además, la deficiencia o ausencia de la enzima ETHE1 permite que ciertos compuestos potencialmente tóxicos, incluyendo el ácido etilmalónico y el ácido láctico, se acumulen en el organismo. Además, una deficiencia de enzima funcional impide que el sulfuro se descomponga correctamente, permitiendo que esta molécula se acumule en las células. La acumulación de sulfuro inhibe la actividad de la COX, que interrumpe la producción de energía mitocondrial y daña los tejidos y órganos de todo el organismo.

Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo, es decir, ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con la encefalopatía etilmalónica, mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen ETHE1, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).