Mielofibrosis primaria (Primary myelofibrosis) – Genes JAK2, MPL, CALR y TET2.
La mielofibrosis primaria es una enfermedad caracterizada por fibrosis en la médula ósea. Debido a la fibrosis, la médula ósea no puede producir suficientes células sanguíneas normales. La deficiencia de células sanguíneas provoca muchos de los signos y síntomas de la mielofibrosis primaria.
Inicialmente, la mayoría de las personas con mielofibrosis primaria no presentan signos ni síntomas. Eventualmente, la fibrosis puede dar lugar a una reducción en el número de glóbulos rojos (eritrocitos), glóbulos blancos (leucocitos) y plaquetas. Con frecuencia, la anemia provoca cansancio o dificultad para respirar. Una pérdida de los leucocitos puede dar lugar a un mayor número de infecciones, y una reducción de las plaquetas puede provocar con facilidad hemorragias o hematomas. Debido a que la hematopoyesis en la médula ósea se ve interrumpida, otros órganos como el bazo o el hígado pueden comenzar a producir células sanguíneas. Este proceso, denominado hematopoyesis extramedular, da lugar con frecuencia a esplenomegalia o hepatomegalia. Las personas con esplenomegalia pueden sentir dolor o sensación de hinchazón abdominal, especialmente por debajo de las costillas del lado izquierdo. Otros signos y síntomas frecuentes de la mielofibrosis primaria incluyen fiebre, sudores nocturnos y dolor de huesos. Esta enfermedad se diagnostica con mayor frecuencia en personas de 50 a 80 años de edad, pero puede diagnosticarse a cualquier edad.
Este proceso es debido en la mayoría de los casos a mutaciones en los genes JAK2, MPL, CALR, y TET2. Algunas personas con mielofibrosis primaria no tienen una mutación en ninguno de estos genes.
El gen JAK2, situado en el brazo corto del cromosoma 9 (9p24), codifica una proteína que promueve el crecimiento y la proliferación celular. Esta proteína es parte de la vía de señalización JAK/STAT, que transmite señales químicas del exterior de la célula al núcleo celular. La proteína JAK2 es especialmente importante para el control de la producción de células sanguíneas a partir de las células madre hematopoyéticas. Las mutaciones del gen JAK2 somáticas se asocian con mielofibrosis primaria. La mutación V617F se encuentra en aproximadamente la mitad de las personas afectadas. Un pequeño número de personas tienen mutaciones en el exón 12 del gen. Estas mutaciones del gen JAK2 dan lugar a una proteína JAK2 constitutivamente activa, lo que conduce a la sobreproducción de megacariocitos anormales. Estos megacariocitos estimulan otras células para la liberación de colágeno, lo que provoca la formación de tejido cicatricial. Debido a la fibrosis, la médula ósea no puede producir suficientes células sanguíneas normales, lo que lleva a los signos y síntomas de la enfermedad.
El gen MPL, situado en el brazo cortodel cromosoma 1 (1p34), codifica la proteína del receptor de trombopoyetina, que promueve el crecimiento y la proliferación celular. Este receptor es especialmente importante para la proliferación de megacariocitos, implicadas en la coagulación de la sangre. Además es probable que esta proteína desempeñe un papel en el mantenimiento de las células madre hematopoyéticas. El receptor de la trombopoyetina se activa cuando los agregados de trombopoyetina se unen a la misma. El receptor de la trombopoyetina activado estimula la vía de señalización JAK/STAT, que transmite señales químicas del exterior de la célula al núcleo celular y es importante para controlar la producción de células sanguíneas. Se han identificado varias mutaciones en el gen MPL en algunas personas con mielofibrosis primaria. La mielofibrosis primaria se asocia con las mutaciones del gen MPL denominadas mutaciones W515. Estas mutaciones dan lugar a una proteína del receptor de trombopoyetina constitutivamente activada, lo que induce la sobreproducción de megacariocitos anormales. Estos megacariocitos estimulan otras células para la liberación de colágeno, estimulando la formación de tejido cicatricial. Debido a la fibrosis, la médula ósea no puede producir suficientes células sanguíneas normales, lo que lleva a los signos y síntomas de la enfermedad.
El gen CALR, situado en el brazo corto del cromosoma (19p13.3-p13.2), codifica la proteína calreticulina. Esta proteína se encuentra en varias partes de la célula, incluyendo el interior del retículo endoplasmático (ER), el citoplasma, y en la superficie externa celular. El ER está involucrado en el procesamiento y el transporte de proteínas, y en el interior de esta estructura, la calreticulina asegura el correcto plegamiento de las proteínas recién formadas. El ER es también una ubicación de almacenamiento para los iones de calcio, y la calreticulina está involucrada en el mantenimiento de las concentraciones correctas de iones de calcio en esta estructura. A través de la regulación del calcio y de otros mecanismos, se cree que la calreticulina ejerce un control de la actividad de los genes así como de la proliferación, la migración, la adhesión y la apoptosis celular. La función de esta proteína es importante para la función del sistema inmunológico y la curación de heridas.Las mutaciones somáticas en el exón 9 del gen CALR se asocian con mielofibrosis primaria, aunque se desconoce el efecto de los cambios genéticos en la función calreticulina.
El gen TET2, situado en el brazo largo del cromosoma 4 (4q24), codifica una proteína cuya función se desconoce. Sobre la base de la función de proteínas similares, se cree que la proteína TET2 está implicada en la regulación del proceso de transcripción. Aunque esta proteína se encuentra en todo el organismo, puede desempeñar un papel particularmente importante en la producción de células sanguíneas a partir de células madre hematopoyéticas. La proteína TET2 parece actuar como un supresor tumoral. Las mutaciones somáticas en el gen TET2 están asociadas con mielofibrosis primaria. Sin embargo, no está claro qué papel juegan las mutaciones genéticas TET2 en el desarrollo de la mielofibrosis primaria.
En general, esta enfermedad no se hereda sino que surge de mutaciones genéticas somáticas que se producen en las primeras células que forman la sangre después de la concepción.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con mielofibrosis primaria, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes JAK2, MPL, CALR y TET2, respectivamente, y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).