Aciduria hidroxiglutárica variedad D-2 (tipos I y II), L-2, y D,L-2 (2-hydroxiglutaric aciduria D-2, L-2, and D,L-2) - Genes D2HGDH (D-2, tipo I), IDH2 (D-2, tipo II), L2HGDH (L-2), y SLC25A1 (D,L-2)
La aciduria hidroxiglutárica (2-hydroxyglutaric aciduria) es un proceso que causa un daño cerebral progresivo. Existen tres variedades de este proceso: la aciduria hidroxiglutárica D-2 (D-2-hydroxyglutaric aciduria; D-2-HGA), la aciduria hidroxiglutárica L-2 (L-2-hydroxyglutaric aciduria; L-2-HGA), y la aciduria hidroxiglutárica combinada D,L-2 (D,L-2-hydroxyglutaric aciduria; D,L-2-HGA).
- Aciduria hidroxiglutárica D-2 (D-2-hydroxyglutaric aciduria; D-2-HGA) - Genes D2HGDH y IDH2.
Los hechos principales de la variedad D-2-HGA son el desarrollo tardío, las convulsiones, la hipotonía y anomalías en el encéfalo. Esta variedad D-2-HGA se subdivide en dos tipos, tipo I y tipo II, diferenciados por su causa genética y el patrón hereditario, con algunas diferencias en los signos y síntomas, ya que el tipo II suele comenzar antes y causa más problemas que el tipo I, y afecta al miocardio (cardiomiopatía), no encontrado en el tipo I. El tipo I es debido a mutaciones en el gen D2HGDH, mientras que el tipo II está causado por mutaciones en el gen IDH2.
El gen D2HGDH, situado en el brazo largo del cromosoma 2 (2q37.3), codifica la enzima D-2-hidroxiglutarato deshidrogenasa. En el interior de las mitocondrias, la enzima participa en las reacciones que producen energía para las actividades celulares. Específicamente, la D-2-hidroxiglutarato deshidrogenasa convierte el compuesto D-2-hidroxiglutarato a 2-cetoglutarato. Una serie de enzimas adicionales procesan más 2-cetoglutarato para producir energía. Se han identificado más de 30 mutaciones en el D2HGDH en las personas con aciduria hidroxiglutárica D-2-HGA tipo I. Las mutaciones en este gen disminuyen la actividad de la enzima D-2-hidroxiglutarato deshidrogenasa, incrementándose la concentración de estos compuestos en las células. Cuando existen concentraciones elevadas de D-2-hidroxiglutarato se provoca un daño celular que causa la muerte celular. El cerebro parece ser el órgano más vulnerable a los efectos tóxicos de este compuesto, lo que puede explicar por qué los signos y síntomas de D-2-HGA tipo I implican principalmente al cerebro.
Por su parte, el gen IDH2, situado en el brazo largo del cromosoma 15 (15q26.1), codifica la enzima isocitrato 2 deshidrogenasa. En el interior de las mitocondrias, la enzima participa en las reacciones que producen energía para las actividades celulares. En concreto, la isocitrato 2 deshidrogenasa convierte isocitrato a 2-cetoglutarato. Una serie de enzimas adicionales procesan más 2-cetoglutarato para producir energía. La reacción de conversión también produce una molécula de NADPH, necesaria para muchos procesos celulares y ayuda a proteger las células de especies reactivas del oxígeno. Se han descrito al menos 2 mutaciones en el gen IDH2 responsables de la aciduria hidroxiglutárica D-2-HGA tipo II. Estas mutaciones impiden a la enzima isocitrato 2 deshidrogenasa llevar a cabo su actividad habitual, la conversión de isocitrato a 2-cetoglutarato. Por el contrario, la enzima alterada adquiere una nueva función anormal, la producción del compuesto D-2-hidroxiglutarato, lo que se describe como una mutación de ganancia de función. En las personas con D-2-HGA tipo II, este compuesto se acumula anormalmente en las células, lo que puede dañarlas y provocar la muerte celular. Las células del cerebro parecen ser las más vulnerables a los efectos tóxicos de este compuesto, lo que puede explicar por qué los signos y síntomas de la D-2-HGA tipo II implican principalmente al cerebro. Sin embargo, algunas personas con esta forma de la enfermedad también presentan cardiomiopatía. No está claro por qué una acumulación de D-2-hidroxiglutarato puede estar asociada con cardiomiopatía.
- Aciduria hidroxiglutárica L-2 (L-2-hydroxyglutaric aciduria; L-2-HGA) - Gen L2HGDH.
La variedad L-2-HGA, afecta al cerebelo, y como consecuencia los individuos afectados padecen incoordinación de equilibrio y muscular (ataxia). Además tienen desarrollo tardío de convulsiones, dificultades de palabra y macrocefalia. Los signos y síntomas comienzan en la infancia o a comienzos de la niñez. Esta alteración empeora con el tiempo y generalmente provoca discapacidad grave a comienzos de la edad adulta.
La variedad L-2-HGA está causada por mutaciones en el gen L2HGDH, situado en el brazo largo del cromosoma 14 (14q21.3). Este gen, codifica la enzima L-2-hidroxiglutarato deshidrogenasa. En el interior de las mitocondrias, la enzima participa en las reacciones que producen energía para las actividades celulares. Específicamente, la L-2-hidroxiglutarato deshidrogenasa convierte L-2-hidroxiglutarato a 2-cetoglutarato. Una serie de enzimas adicionales procesan más 2-cetoglutarato para producir energía. Se han identificado más de 70 mutaciones en el gen L2HGDH que causan aciduria hidroxiglutárica L-2 (L-2-HGA). Algunas mutaciones del gen L2HGDH cambian aminoácidos en la enzima L-2-hidroxiglutarato deshidrogenasa, lo que probablemente altera su función. Otras mutaciones insertan o eliminan material genético en el gen o dan lugar a la codificación de una versión anormalmente corta, no funcional de la enzima. La deficiencia de enzima funcional, causa que no se descomponga L-2-hidroxiglutarato y se acumule en las células. En concentraciones altas, este compuesto puede dañar las células y provocar la muerte celular. Las células del cerebro parecen ser las más vulnerables a los efectos tóxicos de este compuesto, lo que puede explicar por qué los signos y síntomas de la L-2-HGA implican principalmente el cerebro.
- Aciduria hidroxiglutárica combinada D,L-2 (D,L-2-hydroxyglutaric aciduria; D,L-2-HGA) - Gen SLC25A1.
La variedad combinada D,L-2-HGA provoca anomalías cerebrales intensas que se manifiestan a comienzos de la infancia. Los niños afectados padecen convulsiones intensas, hipotonía, dificultades respiratorias y de alimentación. Por lo general, los individuos afectados sólo sobreviven en la infancia o a comienzos de la niñez. Esta variedad, está causada por mutaciones en el gen SLC25A1.
El gen SLC25A1, situado en el brazo largo del cromosoma 22 (22q11.21), codifica una proteína que transporta citrato al exterior de la mitocondria, a cambio de malato, que se transporta al interior. En el interior de la mitocondria, tanto citrato como malato participan en las reacciones que producen energía para las actividades celulares. El citrato se transporta al exterior de la mitocondria, ya que también tiene funciones importantes en otras partes de la célula. En particular, el citrato está involucrado en la producción de lípidos y la regulación de la glicolisis. Se han descrito al menos 12 mutaciones en el gen SLC25A1 responsables de aciduria hidroxiglutárica combinada D,L-2. Cada una de las mutaciones conocidas del gen SLC25A1 reduce en gran medida la función de la proteína SLC25A1. Como consecuencia, citrato y malato no pueden ser transportados en y al exterior de la mitocondria, lo que interrumpe la producción de energía en el interior de las células. A través de procesos que no se comprenden totalmente, la deficiencia de transporte de citrato y malato permite que otros compuestos como D-2-hidroxiglutarato y L-2-hidroxiglutarato, se acumulen en el interior de las células.
La aciduria hidroxiglutárica D-2-HGA tipo I, L-2-HGA, y D combinada, L-2-HGA todos tienen un patrón de herencia autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad. Sin embargo, la aciduria hidroxiglutárica D-2-HGA tipo II se considera una enfermedad autosómica dominante debido a que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. Con frecuencia, la aciduria hidroxiglutárica D-2-HGA tipo II es debida a una nueva mutación en el gen IDH2 y ocurre en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con los genes implicados en las distintas variedades de aciduria hidroxiglutárica, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes D2HGDH (D-2-HGA tipo I) y L2HGDH (L-2-HGA), IDH2 (D-2-HGA tipo II), SLC25A1 (D,L-2-HGA), respectivamente, y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).