Multiminicore, Enfermedad de …; Miopatía de multiminicore (Multiminicore disease) - Genes SEPN1 y RYR1.
La enfermedad de multiminicore es un proceso que afecta principalmente a los músculos esqueléticos provocando debilidad muscular y problemas de salud relacionados que van de leves a potencialmente fatales. Se han identificado al menos cuatro formas de la enfermedad que se diferencian por sus signos y síntomas característicos.
La forma más común, la forma clásica, se caracteriza por la manifestación de debilidad muscular en la infancia o a comienzos de la niñez. Esta debilidad es más notable en los músculos axiales y es menos intensa en los músculos del brazo y de la pierna. La enfermedad provoca el endurecimiento de los músculos del tórax y de la columna vertebral. Cuando se combina con la debilidad de los músculos necesarios para la respiración, esta rigidez provoca problemas respiratorios graves o potencialmente fatales. Además, casi todos los niños afectados desarrollan una escoliosis que empeora de manera constante con el tiempo.
Otras formas menos frecuentes de la enfermedad presentan diferentes patrones de signos y síntomas. Todas ellas, representan alrededor del 25 % de todos los casos. Las formas atípicas de la enfermedad tienden a ser más leves y dan lugar a pocos o ningún problema de tipo respiratorio. La forma moderada, con la participación de la mano, provoca debilidad muscular y laxitud de las articulaciones, especialmente en los brazos y las manos. Otra forma de la enfermedad de multiminicore, conocida como la forma prenatal con artrogriposis, se caracteriza por rigidez en las articulaciones, artrogriposis, rasgos faciales característicos y otros defectos de nacimiento. La parálisis de los músculos oculares (oftalmoplejía externa) es una característica primaria de otra forma atípica de la enfermedad de multiminicore. Esta forma de la enfermedad también provoca debilidad muscular y dificultades en la alimentación que se manifiestan en el primer año de vida.
Muchas personas con la enfermedad de multiminicore tienen un mayor riesgo de desarrollar hipertermia maligna, una reacción grave a ciertos fármacos utilizados durante la cirugía y otros procedimientos invasivos. La hipertermia maligna se produce en respuesta a algunos gases anestésicos y con un tipo particular de relajante muscular. Si se les administra estos fármacos, las personas en riesgo de hipertermia maligna pueden presentar rigidez muscular, rabdomiolisis, fiebre elevada, acidosis y taquicardia. Las complicaciones de la hipertermia maligna pueden ser fatales si no se tratan de inmediato. La enfermedad de multiminicore debe su nombre a áreas pequeñas y desorganizadas llamadas minicores, que se encuentran en las fibras musculares de muchos individuos afectados. Estas regiones anormales sólo se pueden ver al microscopio. Aunque la presencia de minicores puede ayudar a los médicos a diagnosticar la enfermedad, no está claro cómo se relacionan con la debilidad muscular y las otras características de esta alteración.
Este proceso es debido a mutaciones en los genes RYR1, situado en el brazo largo del cromosoma 19 (19q13.2) y SEPN1, situado en el brazo corto del cromosoma 1 (1p36.13). En algunas familias afectadas, la causa genética de la enfermedad no se ha identificado. Las mutaciones en genes distintos a SEPN1 y RYR1 puede ser el motivo de la enfermedad en estas familias.
La forma grave y clásica de la enfermedad es debida generalmente a mutaciones en el gen SEPN1, que codifica la proteína selenoproteina N1. Aunque su función es desconocida, se cree que esta proteína puede desempeñar un papel en la miogénesis antes del nacimiento. También puede ser importante para la función normal de los músculos después del nacimiento, aunque las concentraciones en el tejido adulto sean menores. Esta proteína contiene una región que le permite, probablemente, unirse al calcio. Al menos se han identificado 17 mutaciones en el gen SEPN1 en las personas con la forma clásica de la enfermedad. Muchos de estos cambios genéticos dan lugar a la codificación de una versión anormalmente corta de la selenoproteína N1. Otras mutaciones cambian aminoácidos en regiones críticas de la proteína, alterando su función. No está claro cómo las mutaciones en el gen SEPN1 dan lugar a la debilidad muscular y las otras características de la enfermedad.
Con frecuencia, las formas atípicas de la enfermedad de multiminicore son debidas a cambios que implican al gen RYR1. Las mutaciones en el gen RYR1 también están asociadas con un mayor riesgo de hipertermia maligna. Este gen codifica la proteína receptor de rianodina 1, que desempeña un papel esencial en los músculos esqueléticos. Para que el organismo se mueva con normalidad, estos músculos deben contraerse y relajarse de manera coordinada. Las contracciones musculares son provocadas por el flujo de iones en las células musculares. En respuesta a ciertas señales, la proteína del receptor de rianodina 1 forma un canal que libera iones de calcio en el interior de las células musculares. El consiguiente aumento en la concentración de iones de calcio en el interior de las células musculares estimula las fibras musculares para contraerse. Las mutaciones en el gen RYR1 cambian la estructura y función de la proteína receptor de rianodina 1. Algunas mutaciones pueden provocar problemas con la regulación del canal de RYR1, mientras que otras mutaciones parecen cambiar la forma del canal de tal manera que los iones de calcio no pueden fluir a través de él correctamente. Una interrupción en el transporte de iones de calcio altera la contracción muscular, dando lugar a la debilidad muscular característica de la enfermedad de multiminicore.
Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con la enfermedad de multiminicore, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes SEPN1 y RYR1, respectivamente, y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).