Microcefalia y lisencefalia. Alteraciones del desarrollo del cortex cerebral (Microcephaly and lissencephaly. Malformations of cortical development) – Genes implicados.

El desarrollo del cortex cerebral es un proceso coordinado que implica el desarrollo de los progenitores neurales en las zonas germinales periventriculares, la proliferación celular caracterizada por mitosis simétricas y asimétricas, seguido de la migración de las neuronas postmitóticas a su lugar correspondiente en el cortex cerebral, donde se establecerán en seis capas muy ordenadas y especializadas funcionalmente.

Las malformaciones del desarrollo del cortex cerebral (MCD: Malformations of Cortical Development) son un grupo de alteraciones estructurales del cerebro que reflejan las alteraciones neuronales del desarrollo de los progenitores neurales, de la proliferación celular, de la migración de las neuronas o de su organización.

Anomalías de la neurogénesis

En este grupo de alteraciones se incluyen la microcefalia, la hemimegalencefalia y la displasia focal cortical.

La microcefalia primaria (microcefalia vera) es una alteración autosómica recesiva caracterizada por un tamaño cerebral menor de lo normal, acompañado de retraso mental. Este proceso está causado por mutaciones heterocigóticas en los genes ASPM, CDK5RAP2,   CENPJ o MCPH1. El cortex cerebral presenta paquigiria de predominio anterior. En este proceso existen anomalías de la división de las células progenitoras neurales que son fundamentales en su patogenia. Esta microcefalia se caracteriza por ser congénita, manifestándose al nacer, la microcefalia es de al menos tres desviaciones estándares respecto al tamaño normal, con una arquitectura cerebral conservada y ausencia de otras alteraciones neurológicas o del crecimiento o manifestaciones no relacionadas con el sistema nervioso central, con retraso mental de grado variable. Las crisis epilépticas son infrecuentes, aunque se han descrito casos con ellas.

Las características de cada uno de los procesos, debidos a anomalías de las neurogénesis, pueden resumirse de la siguiente forma:

Microcefalia

    • Gen ASPM – Retraso mental, con paquigiria anterior, en general no asociado con epilepsia, herencia autosómica recesiva.
    • Gen CDK5RAP2 – Retraso mental, relacionado con microcefalia tipo 3 (MCPH3), con  giros cerebrales relativamente bien conservados, sin anomalías de estructura cerebral. Sin otras alteraciones sindrómicas. Herencia autosómica recesiva.
    • Gen CENPJ. Retraso mental, relacionado con microcefalia tipo 6 (MCPH6), con  giros cerebrales relativamente bien conservados, sin anomalías de estructura cerebral. Sin otras alteraciones sindrómicas. Herencia autosómica recesiva.

Hemimegalencefalia:

    • Genes desconocidos – Retraso mental, convulsiones de comienzo precoz (epilepsia con frecuencia intratable), con o sin síndrome mucocutáneo acompañante.

Displasia focal cortical:

    • Genes desconocidos – Convulsiones focales y generalizadas.

Anomalías de la migración neuronal

Existen tres tipos de procesos en este grupo: heterotopia periventricular, heterotopia subcortical en banda y lisencefalia.

La lisencefalia es una alteración de la migración neuronal que genera unos surcos y circunvoluciones cerebrales anormales. Los niños afectados presentan microcefalia, retraso del desarrollo y convulsiones epilépticas de comienzo precoz. La causa principal son las mutaciones de novo (nuevas, no heredadas) en el gen TUBA1A (tubulina α-1A). Las mutaciones en este gen dan lugar a un grupo de malformaciones cerebrales raras, que comparten el hecho de anomalías en las circunvoluciones cerebrales, caracterizadas por la simplificación o ausencia de pliegues asociados a la organización anormal de las capas corticales, como resultado de los defectos de las migración neuronal durante la embriogénesis. Los niños con lisencefalia tienen problemas de alimentación y deglución, anomalías del tono muscular (hipotonía inicial y luego hipertonía de extremidades), convulsiones (espasmos infantiles), y retraso psicomotor pronunciado. Se han descrito muchas formas de lisencefalia y su clasificación se ha basado en las malformaciones asociadas y en la etiología subyacente. Se han descrito dos grandes grupos: lisencefalia clásica (tipo I) con sus variantes, y lisencefalia en guijarros (cobblestones) (antes conocida como tipo II). Esta última se debe a la detención anormal de la migración neuronal.

En el tipo I, el cerebro es aparentemente liso con ausencia o reducción importante de las circunvoluciones (gyri) normales, con el cortex cerebral engrosado con cuatro capas más o menos organizadas en lugar de las seis capas normales. En las variantes del tipo I existen anomalías extracorticales (agenesia total o subtotal del cuerpo calloso y/o hipoplasia cerebelar), lo que permite subdividirla en varios subgrupos que pueden distinguirse según su etiología genética.

Existen varios genes que pueden estar implicados: LIS1, DCX, ARX, TUBA1A y WDR62, entre otros. Estos genes están relacionados con la formación y función de los microtúbulos, necesarios para la migración neuronal en el cortex cerebral en desarrollo. Las mutaciones del gen LIS1 son causantes de cuadros de lisencefalia aislada o del síndrome de Miller-Dieker. Las mutaciones en el gen ARX dan lugar, además, a la agenesia del cuerpo calloso (X-LAG síndrome, X-linked lisencephalia with agenesis of the corpus callosum). Las mutaciones de novo (nuevas, no heredadas) en el gen TUBA1A son responsables de un amplio espectro de alteraciones de migraciones neuronales. En la lisencefalia relacionada con TUBA1A puede existir paquigiria perisilviana en las formas más leves, a paquigiria predominante posterior en las formas más graves asociada a disgenesia límbica anterior de la cápsula interna y moderada a intensa hipoplasia cerebelar. La paquigiria se caracteriza por un área del cerebro con una superficie anormalmente lisa, con pliegues y surcos menores, a diferencia de la lisencefalia que es similar pero afectando a toda la superficie cerebral.

Posteriormente, se han descrito mutaciones recesivas en gen WDR62 (WD Repeat Domain 62), situado en el brazo largo del cromosoma 19 (19q13.12) como causa de un amplio espectro de malformaciones corticales que incluyen microcefalia, paquigiria e hipoplasia del cuerpo calloso. Algunos pacientes con mutaciones en gen WDR62 tienen evidencias de anomalías adicionales que incluyen lisencefalia, esquisencefalia, polimicrogiria e hipoplasia cerebelar, que tradicionalmente se han considerada entidades distintas. La expresión del gen WDR62 es transitoria durante el periodo de la neurogénesis embrionaria. A diferencia de otros genes de microcefalia, no se asocia con los centrosomas y se localiza en núcleolo.

Además, existen lisencefalias aisladas sin defecto genético conocido. Lisencefalia con microcefalia pronunciada (microlisencefalia), y lisencefalias asociadas con síndromes polimarformativos.

La lisencefalia en guijarros (cobblestone) (antes tipo II), incluye a tres entidades: Síndrome de Walker-Warburg, la lisencefalia de Fukujama y el síndrome músculo-oculo-cerebral (MEB: Muscle-Eye-Brain), caracterizada por desorganización global de organogénesis cerebral, apariencia en guijasrros, desorganización total del cortex y ausencia de capas distinguibles.

Otros síndromes con otras manifestaciones extracerebrales:

Síndrome de Norman-Roberts: microlisencefalia que se diferencia de la lisencefalia clásica y de otras variantes por la presencia de microcefalia pronunciada y un síndrome polimalformativo.

Síndrome cerebro-fronto-facial de Baraitser-Winter, caracterizado por microcefalia de desarrollo progresivo con el tiempo, con malformación cortical caracterizada por paquigiria con gradiente de intensidad frontal a occipital. Además, presenta dismorfismo facial con hipertelorismo, nariz ancha con punta larga y raíz prominente, ptosis palpebral congénita y cejas arqueadas. En muchos casos se asocia con coloboma del iris o de la retina y sordera neurosensorial, hendidura de labio y paladar. En algunos casos existen defectos cardiacos congénitos y anomalías renales. Este síndrome es debido a mutaciones en los genes ACTG1 o ACTB. La paquigiria ocurre en casi todos los pacientes con mutaciones en el gen ACTG1 y en el 60% de los  pacientes con mutaciones del gen ACTB.

Las características de cada uno de los procesos debidos a anomalías de la migración neuronal pueden resumirse de la siguiente forma:

      Heterotopia periventricular

      • Gen FLNA – Inteligencia normal, convulsiones de comienzo en adolescencia, alteración ligada al cromosoma X con letalidad masculina.
      • Gen ARFGEF2 – Retraso mental, microcefalia, herencia autosómica recesiva.

      Heterotopia subcortical en banda

      • Gen DCX – Heterotopia subcortical en banda en mujeres, retraso mental, epilepsia, alteración ligada al cromosoma X.

      Lisencefalia

      • Gen LIS1 – Las mutaciones en este gen son causantes del síndrome de Miller-Dieker, con manifestaciones faciales características, y es debido a una deleción de gran tamaño en este gen; Además, las deleciones de pequeño tamaño se han relacionado con casos de lisencefalia aislada. En ambos casos las mutaciones son de herencia autosómica recesiva, o de novo (nuevas, no heredadas).
      • Gen DCX – Lisencefalia en varones, ligado a cromosoma X.
      • Gen TUBA1A – Lisencefalia, hechos similares a los causados por el gen LIS1 y DCX, en general debida a mutaciones de novo.
      • Gen ARX – Asociado con genitales ambiguos, disfunción hipotalámica, epilepsia neonatal, alteración ligada al cromosoma X.
      • Gen RELN – Asociado con hipoplasia cerebelar y epilepsia, y de herencia autosómica recesiva.

Detención anormal de la migración neuronal

      Lisencefalia en guijarros (cobblestone)

      • Gen Fukutin – Distrofia muscular congénita de Fukuyama.
      • Gen POMGnT1 – Enfermedad músculo-oculo-cerebral.
      • Gen POMT1 – Síndrome de Walker-Warburg.

Organización neuronal anormal

Polimicrogiria

      • Gen GPR56 – Polimicrogiria frontoparietal bilateral. Epilepsia.

Esquisencefalia

      • Gen EMX2 – Paladar hendido.

Pruebas realizadas en IVAMI:en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con cualquiera de los genes implicados en las anomalías de la neurogenesis (microcefalia, hemimegalencefalia, displasia focal cortical); anomalías de la migración (heterotopia periventricular, heterotopia subcortical en banda, lisencefalia); detención anormal de la migración neuronal (lisencefalia en guijarros –cobblestone-); organización neuronal anormal (polimicrogiria, esquisencefalia), mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes, y su posterior secuenciación.

 

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTApara separación de leucocitos sanguíneos, otarjeta impregnada con muestra de sangredesecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).