Deficiencia del complejo mitocondrial III (Mitochondrial complex III deficiency) – Genes MT-CYB y BCS1L.

La deficiencia del complejo mitocondrial III es una alteración genética que puede afectar varias partes del organismo, incluyendo el cerebro, los riñones, el hígado, el corazón y los músculos esqueléticos. Por lo general, los signos y síntomas de la deficiencia del complejo mitocondrial III comienzan en la infancia, pero pueden aparecer más tarde. La gravedad de la enfermedad varía ampliamente entre los individuos afectados. Las personas que están levemente afectadas tienden a presentar miopatía y fatiga, en particular durante el ejercicio. Los individuos afectados de forma más grave tienen problemas con múltiples sistemas del organismo, como enfermedad hepática que puede provocar una insuficiencia hepática, tubulopatía y encefalopatía. La encefalopatía puede provocar retraso psicomotor, problemas de circulación, hipotonía y dificultad con la comunicación. Otros signos y síntomas de la enfermedad pueden incluir cardiomiopatía, acidosis láctica, cetoacidosis e hiperglucemia. Las concentraciones anormalmente altas de estas sustancias químicas en el organismo pueden ser potencialmente mortales. La deficiencia de complejo III mitocondrial puede ser fatal en la infancia, aunque los individuos con signos y síntomas leves pueden sobrevivir a la adolescencia o la edad adulta.

La deficiencia del complejo mitocondrial III puede ser debida a mutaciones en uno de varios genes. Las proteínas codificadas a partir de estos genes son una parte, o ayudan a constituir un grupo de proteínas denominado el complejo III. Los dos genes más frecuentemente mutados asociados a la deficiencia del complejo mitocondrial III son MT-CYB, situado en el ADNmt y BCS1L, situado en el brazo largo del cromosoma 2 (2q33). Es probable que otros genes que no han sido identificados también estén involucrados en esta alteración.

El gen MT-CYB, codifica un componente del complejo III denominado citocromo b, mientras que el gen BCS1L codifica una proteína que es crítica para la formación del complejo. En las mitocondrias, el complejo III lleva a cabo un paso en el proceso de fosforilación oxidativa. Durante la fosforilación oxidativa, los complejos de proteínas, incluyendo el complejo III, impulsan la producción de ATP a través de una transferencia de electrones. Como subproducto de su acción en la fosforilación oxidativa, el complejo III produce especies reactivas de oxígeno. El citocromo b está involucrado en la transferencia de estas partículas a través de complejo III. El ADNmt contiene muchos genes esenciales para la función mitocondrial normal. El citocromo b es el único componente del complejo III que se codifica a partir de un gen localizado en el ADNmt.

Las mutaciones en los genes MT-CYB BCS1L asociadas con deficiencia del complejo mitocondrial III, alteran la formación de moléculas del complejo III. Estas alteraciones afectan negativamente a la formación del complejo III, reduciendo drásticamente la actividad y la fosforilación oxidativa del complejo. Es probable que la alteración de la fosforilación oxidativa pueda provocar la muerte celular mediante la reducción de la cantidad de energía disponible en la célula. Se piensa que los tejidos que requieren mucha energía, tales como los de los músculos, el cerebro, el corazón, el hígado y los riñones, son los más afectados por la reducción de la fosforilación oxidativa. El daño a estos tejidos y órganos da lugar a las diversas características de la deficiencia del complejo mitocondrial III.

Cuando la deficiencia del complejo mitocondrial III se asocia con mutaciones en el gen BCS1L, la enfermedad se caracteriza con más frecuencia con  hepatopatía, tubulopatía y encefalopatía. Cuando la alteración es debida a mutaciones en el gen MT-CYB, generalmente se caracteriza por miopatía y dolor, especialmente durante el ejercicio. Los individuos afectados de forma más intensa pueden tener problemas con otros sistemas del organismo, incluyendo el hígado, los riñones, el corazón y el cerebro. A diferencia de la mayoría de los genes, la ubicación del gen MT-CYB en el ADNmt puede ayudar a explicar por qué algunas personas tienen características más intensas que otras. La mayoría de las células del organismo contienen miles de mitocondrias, cada uno con una o más copias de ADNmt. Se piensa que la gravedad de la deficiencia del complejo mitocondrial III debida a mutaciones en el gen MT-CYB está asociada con el porcentaje de mitocondrias con la mutación del ADN mitocondrial. En la mayoría de las personas afectadas, el porcentaje de ADNmt mutado es más elevado en los músculos esqueléticos, lo que explica la miopatía en estos individuos. No está claro por qué la mutación es más frecuente en el tejido muscular.

Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad. En algunos casos debidos a mutaciones en el gen MT-CYB, la enfermedad no se hereda sino que es debida a nuevas mutaciones en el gen que se producen en personas sin antecedentes de la enfermedad  en su familia. Otros casos debidos a mutaciones en el gen MT-CYB se heredan con un patrón mitocondrial, también conocido como herencia materna. Este patrón de herencia se aplica a genes contenidos en el ADN mitocondrial. Dado que las células del óvulo, pero no los espermatozoides, aportan las mitocondrias al embrión en desarrollo, sólo las mujeres transmiten alteraciones mitocondriales a sus hijos. Las alteraciones  mitocondriales pueden aparecer en cada generación de una familia y puede afectar tanto a varones como a mujeres, pero los padres no transmiten rasgos mitocondriales a sus hijos.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con deficiencia del complejo mitocondrial III, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes MT-CYB BCS1L, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).