Mucolipidosis II alfa / beta (Mucolipidosis II alpha/beta) - Gen GNPTAB

La mucolipidosis II alpha / beta, también conocida como enfermedad de células I, es una enfermedad debilitante progresiva que afecta a muchas partes del organismo. Al nacer, los niños afectados son pequeños y tienen hipotonía y llanto débil. Después del nacimiento, estos individuos crecen lentamente y por lo general dejan de crecer durante el segundo año de vida. El desarrollo se retrasa, en particular el desarrollo de las habilidades motrices y del habla. Además, los niños con mucolipidosis II alfa / beta suelen tener varias anomalías óseas como disostosis múltiple, cifosis, pie zambo, dislocación de cadera, huesos largos de forma inusual, y las manos y los dígitos cortos. Además, estos individuos tienen deformidades de las articulaciones que afectan significativamente a la movilidad. La mayoría de los niños con mucolipidosis II alfa / beta no desarrollan la capacidad de caminar de forma independiente.

Otras características de la mucolipidosis II alfa / beta incluyen hernia umbilical o hernia inguinal, anomalías en las válvulas cardíacas, rasgos faciales de aspecto distintivo que se describen como "toscos", e hipertrofia gingival. Las cuerdas vocales pueden endurecerse, provocando una voz ronca. La vía respiratoria es estrecha, lo que puede contribuir a infecciones respiratorias frecuentes y prolongadas. Los individuos afectados también pueden tener infecciones frecuentes del oído que pueden dar lugar a la pérdida de la audición. Los individuos más afectados no sobreviven más allá de la primera infancia.

Este proceso es debido a mutaciones en el gen GNPTAB (N-acetylglucosamine-1-phosphate transferase alpha and beta subunits), situado en el brazo largo del cromosoma 12 (12q23.2). Este gen, codifica las subunidades alfa y beta de la enzima GlcNAc-1-fosfotransferasa. Esta enzima se compone de dos subunidades alfa, dos beta y dos subunidades gamma. La subunidad gamma se codifica a partir de un gen diferente, denominado GNPTG (N-acetylglucosamine-1-phosphate transferase gamma subunit). La  enzima GlcNAc-1-fosfotransferasa ayuda a preparar ciertas enzimas para el transporte a los lisosomas. Los lisosomas son compartimentos en el interior de la célula que utilizan enzimas digestivas para degradar las moléculas grandes en unidades más pequeñas que puedan ser reutilizadas por las células. GlcNAc-1-fosfotransferasa está involucrada en el proceso de fijación de una molécula denominada manosa-6-fosfato (M6P) a las enzimas digestivas específicas. M6P actúa como una etiqueta que indica que una hidrolasa debe ser transportada a los lisosomas. Una vez que una hidrolasa tiene una etiqueta de M6P, se puede transportar a un lisosoma.

Se han descrito al menos 132 mutaciones en el gen GNPTAB, que corresponden a:: mutaciones sin sentido (54), mutaciones de corte y unión -splicing- (14), deleciones pequeñas (33), inserciones pequeñas (26), pequeños índeles (2), deleciones mayores (1) y duplicaciones e inserciones mayores (2). Estas mutaciones inhiben la codificación de cualquier GlcNAc-1-fosfotransferasa funcional. Sin esta enzima, las hidrolasas no pueden ser etiquetadas con M6P y transportarse a los lisosomas. En su lugar, las hidrolasas terminan en el exterior de la célula con un aumento de la actividad digestiva celular. La ausencia de hidrolasas en el interior de los lisosomas hace que las moléculas grandes se acumulen allí. Las alteraciones que provocan que las moléculas se acumulen en el interior de los lisosomas, incluyendo la mucolipidosis II alfa / beta, se denominan alteraciones de almacenamiento lisosomal. Los signos y síntomas de la mucolipidosis II alfa / beta son debidos ??probablemente por la ausencia o deficiencia de hidrolasas en el interior de los lisosomas y los efectos que estas enzimas tienen en el exterior de la célula.

Las mutaciones en el gen GNPTAB también pueden dar lugar a un proceso similar, pero más leve, denominado mucolipidosis III alfa / beta. En este proceso, en lugar de inhibir la síntesis de cualquier enzima, estas mutaciones reducen la actividad de GlcNAc-1-fosfotransferasa.

Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con mucolipidosis II alfa / beta, mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen GNPTAB, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).