Adams-Oliver, Síndrome de ..., (Adams-Oliver syndrome) - Genes ARHGAP31, DLL4, DOCK6, EOGT, NOTCH1 y RBPJ
El síndrome de Adams-Oliver es una afección congénita rara caracterizada por una anomalía en el desarrollo de la piel denominada aplasia cutis congénita y malformaciones de las extremidades. Además de estas características, los individuos afectados pueden manifestar otros signos.
La mayoría de las personas con síndrome de Adams-Oliver tienen aplasia cutis congénita, una afección caracterizada por la ausencia de áreas de la piel que se producen normalmente en el vértice del cráneo. En algunos casos, el hueso debajo de la piel también se encuentra poco desarrollado. Debido a ello, los individuos afectados suelen tener cicatrices y una ausencia de crecimiento de pelo en la zona afectada. Además de la aplasia cutis congénita, también son frecuentes las anomalías de las manos y los pies. Estas anomalías implican con más frecuencia los dedos y pueden incluir uñas anormales, sindactilia y braquidactilia o oligodactilia. En algunos casos, otros huesos de las manos, pies, o extremidades inferiores están malformados o ausentes.
Algunos niños afectados tienen cutis marmorata telangiectásica congénita, una anomalía en la que los vasos sanguíneos provocan un patrón en forma de red de color rojizo o púrpura en la piel. Además, las personas con síndrome de Adams-Oliver pueden desarrollar hipertensión pulmonar u otros problemas de los vasos sanguíneos y defectos cardiacos. En algunos casos, las personas con síndrome de Adams-Oliver tienen problemas neurológicos, tales como retraso en el desarrollo, problemas de aprendizaje, o anomalías en la estructura del cerebro.
Este proceso es debido a mutaciones en los genes ARHGAP31 (Rho GTPase activating protein 31), DLL4 (delta-like 4 (Drosophila)), DOCK6 (dedicator of cytokinesis 6), EOGT (EGF domain specific O-linked N-acetylglucosamine transferase), NOTCH1 (notch 1) y RBPJ (recombination signal binding protein for immunoglobulin kappa J region). Debido a que algunos individuos afectados no tienen mutaciones en uno de estos genes, es probable que otros genes que no han sido identificados también participen en el desarrollo de esta afección.
El gen ARHGAP31 (Rho GTPase activating protein 31), situado en el brazo largo del cromosoma 3 (3q13.33), codifica la proteína ARHGAP31 que es una proteína clasificada como una proteína de activación de Rho GTPasa (GAP). Las GAPs inactivan las proteínas GTPasas, que desempeñan un papel importante en la señalización química en el interior de las células. Las GTPasas permanecen activas cuando están unidas a una molécula de GTP y se inactivan cuando están unidas a una molécula PIB. La proteína ARHGAP31 inactiva las GTPasas conocidas como Cdc42 y Rac1 mediante la estimulación de una reacción que une GTP al PIB. Cuando está activo, Cdc42 y Rac1 transmiten señales que son críticas para diversos aspectos del desarrollo embrionario. La proteína ARHGAP31 parece regular estas GTPasas específicamente durante el desarrollo de las extremidades, el cráneo y el corazón. Se han identificado al menos tres mutaciones en el gen ARHGAP31 en personas con síndrome de Adams-Oliver. Estas mutaciones dan lugar a la síntesis de una proteína ARHGAP31 anormalmente corta que es más activa de lo normal. El aumento de la actividad GAP provoca una reducción en la señalización Cdc42 y Rac1, que altera el desarrollo adecuado de la piel en la parte superior de la cabeza y los huesos de las manos y los pies.
El gen DLL4 (delta-like 4 (Drosophila)), situado en el brazo largo del cromosoma 15 (15q14), codifica la proteína DLL4, que es parte de la vía de señalización Notch, importante para el desarrollo normal de muchos tejidos en todo el organismo. La proteína DLL4 se une a la proteína receptora Notch 1, para activar una serie de reacciones de señalización que afecta a las funciones celulares. En particular, la señalización estimulada por DLL4 juega un papel en la angiogénesis a lo largo de la vida. Se han encontrado al menos nueve mutaciones genéticas DLL4 en personas con síndrome de Adams-Oliver. Algunas de estas mutaciones dan lugar a la síntesis de una proteína anormalmente corta que probablemente se descompone rápidamente, provocando una deficiencia de DLL4. Otras mutaciones cambian aminoácidos en la proteína DLL4. Se piensa que estos cambios alteran la estructura de la proteína, afectando su capacidad para funcionar. Esta pérdida de función puede ser la base de las alteraciones de los vasos sanguíneos en personas con síndrome de Adams-Oliver; Sin embargo, algunas personas con síndrome de Adams-Oliver relacionados con DLL4 no tienen estas anomalías. Aunque no está claro cómo la pérdida de la función DLL4 da lugar a las anomalías del cuero cabelludo y de las extremidades, se cree que pueden ser debidas a un desarrollo anormal de los vasos sanguíneos antes del nacimiento.
El gen DOCK6 (dedicator of cytokinesis 6), situado en el brazo corto del cromosoma 19 (19p13.2) codifica la proteína factor de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF). Al igual que la proteína codificada por el gen ARHGAP31, la proteína GEF regula las GTPasas, específicamente durante el desarrollo de las extremidades, el cráneo, y el corazón. DOCK6 también juega un papel en el desarrollo de los axones que se extienden desde las células nerviosas. La mayoría de las mutaciones del gen DOCK6 identificadas en las personas con síndrome de Adams-Oliver, dan lugar a la síntesis de una proteína DOCK6 anormalmente corta y no funcional. Otras mutaciones cambian aminoácidos en la proteína DOCK6, lo que altera la función normal de la proteína. La incapacidad de DOCK6 para activar Cdc42 o Rac1 provoca una reducción en su señalización, lo que altera el desarrollo adecuado de ciertos tejidos, incluyendo la piel en la parte superior de la cabeza y, los huesos de las manos y los pies. Las alteraciones neurológicas, como las malformaciones cerebrales y discapacidad intelectual, son más frecuentes en las personas con síndrome de Adams-Oliver relacionado con mutaciones en el gen DOCK6 que en los casos asociados a otros genes.
El gen EOGT (EGF domain specific O-linked N-acetylglucosamine transferase), situado en el brazo corto del cromosoma 3 (3p14.1), codifica una proteína que modifica ciertas otras proteínas mediante la transferencia de una molécula llamada N-acetilglucosamina. Este cambio, denominado modificación O-GlcNAc, puede afectar a la estabilidad de las proteínas y la regulación de varios procesos celulares, tales como la señalización celular y la transcripción. Poco se sabe sobre las proteínas alteradas por la proteína EOGT o el efecto que la modificación O-GlcNAc tiene sobre ellas. Los estudios sugieren que las proteínas Notch pueden ser modificadas por EOGT. Al menos se han encontrado tres mutaciones en el gen EOGT en los individuos con síndrome de Adams-Oliver. La alteración genética EOGT más frecuente se encuentra en la población árabe y da lugar a una proteína anormalmente corta. Las otras mutaciones cambian aminoácidos en la proteína EOGT. Se cree que las mutaciones del gen EOGT reducen o eliminan la capacidad de la proteína para transferir N-acetilglucosamina. Sin embargo, se desconoce el efecto que esto tiene sobre el deterioro de las células o cómo da lugar a las características del síndrome de Adams-Oliver.
El gen NOTCH1 (notch 1), localizado en el brazo largo del cromosoma 9 (9q34.3), codifica la proteína Notch1, un miembro de la familia de los receptores Notch. La unión de un ligando al receptor Notch1 envía señales que son importantes para el desarrollo normal de muchos tejidos en todo el organismo, tanto antes como después del nacimiento. La señalización de Notch1 ayuda a la determinación del destino celular. También juega un papel en el crecimiento, la proliferación, la diferenciación y la apoptosis celular. La proteína codificada a partir del gen NOTCH1 tiene funciones tan diversas que el gen se considera tanto un oncogén como un gen supresor tumoral. Al menos se han identificado 15 mutaciones en el gen NOTCH1 como responsables del síndrome de Adams-Oliver. Estas mutaciones se heredan y están presentes en cada célula del organismo. Algunas de las mutaciones dan lugar a la síntesis de una proteína anormalmente corta que probablemente se descompone rápidamente, provocando una deficiencia de Notch1. Otras mutaciones cambian aminoácidos en la proteína Notch1. Se piensa que estos cambios alteran la estructura de la proteína, afectando su capacidad para funcionar. La pérdida de la señalización de Notch1 puede ser la base de las anomalías en los vasos sanguíneos y cardiacas en las personas con síndrome de Adams-Oliver. Sin embargo, aunque este tipo de anomalías son más comunes en los individuos afectados con mutaciones del gen NOTCH1 que en aquellos con una mutación genética diferente, algunas personas con síndrome de Adams-Oliver relacionado con Notch1 no tienen estas anomalías. No está claro cómo la pérdida de la función Notch1 da lugar a las anomalías del cuero cabelludo y de las extremidades.
El gen RBPJ (recombination signal binding protein for immunoglobulin kappa J region), situado en el brazo corto del cromosoma 4 (4p15.2), codifica una proteína que es parte de la vía de señalización Notch. La señalización a través de la vía Notch estimula la proteína RBP-J para unirse a regiones específicas de ADN y controlar la actividad de los genes que juegan un papel en el desarrollo celular. Las mutaciones en el gen RBPJ consisten en cambios aminoacídicos en la proteína RBP-J, lo que altera la región de la proteína que normalmente se une al ADN. Las proteínas alteradas son incapaces de unirse al ADN, lo que impide la activación de genes particulares. Aunque estos cambios en la actividad de los genes alteran el desarrollo adecuado de la piel en la parte superior de la cabeza, así como los huesos de las manos y los pies, no está claro por qué esta alteración afecta principalmente el desarrollo de estos tejidos.
El síndrome de Adams-Oliver puede tener diferentes patrones de herencia. Cuando es debido a mutaciones en los genes ARHGAP31, DLL4, NOTCH1 o RBPJ, se hereda con un patrón autosómico dominante. La herencia autosómica dominante significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. El gen alterado se hereda normalmente de un progenitor afectado. Algunos casos asociados a mutaciones del gen NOTCH1 son debidos a nuevas mutaciones en el gen que se producen durante la formación de las células reproductivas o a comienzos del desarrollo embrionario. Estos casos ocurren en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia. Cuando el síndrome es debido a mutaciones en el gen DOCK6 o EOGT, se hereda con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con el síndrome de Adams-Oliver, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes ARHGAP31, DLL4, DOCK6, EOGT, NOTCH1 y RBPJ, respectivamente, y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).