Encefalopatía aguda necrotizante tipo 1 (Acute necrotizing encephalopathy type 1) - Gen RANBP2
La encefalopatía aguda necrotizante tipo 1, es un tipo raro de encefalopatía que se desarrolla después de una infección viral. Este proceso suele aparecer en la infancia o a comienzos de la niñez, aunque algunas personas no desarrollan la enfermedad hasta la adolescencia o la edad adulta. Las personas con esta afección generalmente muestran síntomas típicos de una infección, como fiebre, tos, congestión, vómitos y diarrea, durante unos días. A raíz de estos síntomas parecidos a la gripe, los individuos afectados desarrollan problemas neurológicos, como convulsiones, alucinaciones, ataxia, o un tono muscular anormal. Finalmente, los individuos más afectados entran en coma, normalmente durante unas semanas. El proceso se describe como "agudo" debido a que los episodios de la enfermedad son de duración limitada.
Las personas con encefalopatía aguda necrotizante tipo 1 desarrollan lesiones en ciertas regiones del cerebro. A medida que la enfermedad progresa, estas regiones del cerebro desarrollan edema, hemorragia, y posteriormente necrosis. El daño cerebral progresivo y la pérdida de tejido deriva en la encefalopatía. Aproximadamente un tercio de los individuos con encefalopatía aguda necrotizante tipo 1 no sobreviven a la enfermedad y posterior declive neurológico. De los que sobreviven, alrededor de la mitad tiene un daño cerebral permanente debido a la necrosis de los tejidos, dando lugar a alteraciones en la marcha, el habla y otras funciones básicas. Con el tiempo, muchas de estas habilidades se recuperan, pero la pérdida de tejido cerebral es permanente. Otros individuos que sobreviven a su enfermedad parecen recuperarse por completo. Se estima que la mitad de los individuos con encefalopatía aguda necrotizante tipo 1 son susceptibles a padecer episodios recurrentes y tendrán otra infección que se traduce en disminución de la función neurológica; algunas personas pueden tener numerosos episodios a lo largo de sus vidas. La función neurológica empeora después de cada episodio a medida que se daña más tejido cerebral.
Los estudios indican que las mutaciones en el gen RANBP2 (RAN binding protein 2) aumentan el riesgo de desarrollar encefalopatía aguda necrotizante tipo 1. El gen RANBP2, situado en el brazo largo del cromosoma 2 (2q12.3), codifica una proteína que normalmente se asocia con un complejo proteínico conocido como el poro nuclear. El poro nuclear está situado en el interior de la envoltura nuclear, que forma un canal que permite el transporte de moléculas al interior y exterior del núcleo. La proteína RanBP2 está unida al poro nuclear en el exterior del núcleo, donde ayuda a regular el transporte de proteínas y otras moléculas a través del poro nuclear y también ayuda a modificar proteínas que entran o salen del núcleo. Cuando la proteína RanBP2 se encuentra en otro lugar de la célula, desempeña múltiples funciones durante la división celular, incluyendo la descomposición y la formación de la envoltura nuclear y dividiendo cromosomas. Se cree que la proteína RanBP2 se une con los microtúbulos, que forman el andamio en el interior de la célula para ayudar a las células a mantener su forma. En unión con los microtúbulos, la proteína RanBP2 ayuda a transportar los materiales en el interior de las células. En las neuronas, es probable que la proteína RanBP2 participe en la regulación de la energía y el mantenimiento de la barrera hematoencefálica.
Se han identificado al menos tres mutaciones sin sentido en el gen RANBP2 que aumentan el riesgo de desarrollar encefalopatía aguda necrotizante tipo 1. Estas mutaciones cambian aminoácidos en la proteína RanBP2, lo que da lugar a la síntesis de una proteína que no puede funcionar normalmente, ya sea debido a la forma alterada o porque no puede acceder al poro nuclear donde se necesita. Estas mutaciones genéticas no provocan problemas de salud por su cuenta y no está claro cómo están involucradas en el proceso por el cual una infección viral provoca daños neurológicos. Mientras que los individuos con encefalopatía aguda necrotizante tipo 1 tienen con frecuencia daños y pierden su barrera hematoencefálica, la influencia de las mutaciones del gen RANBP2 es desconocida. Se cree que los individuos que desarrollan encefalopatía aguda necrotizante tipo 1 producen un exceso de citoquinas en respuesta a la infección. El exceso de citoquinas provoca una inflamación prolongada, aunque se desconoce el papel de la proteína RanBP2 alterada en este proceso. La inflamación es una respuesta normal del sistema inmune a las lesiones y los agentes externos, como virus. Sin embargo, una inflamación excesiva puede dañar muchos de los tejidos del organismo. Además, ciertas citoquinas pueden ser tóxicas para las neuronas cuando están presentes en grandes cantidades. Se sospecha que la combinación de la proteína RanBP2 alterada y la respuesta inmune anormal desempeña un papel en la susceptibilidad de los individuos a episodios recurrentes de encefalopatía aguda necrotizante tipo 1. En las personas con encefalopatía aguda necrotizante tipo 1, el virus no se encuentra en las células nerviosas del sistema nervioso central, por lo que es probable que la reacción inmunitaria, en lugar de la infección en sí, sea responsable de los signos y síntomas neurológicos.
El virus Influenza es el más frecuente que se encuentra en las personas con encefalopatía aguda necrotizante tipo 1; otros virus que son conocidos por desencadenar este proceso incluyen el Herpesvirus humano 6, el virus Coxsackie, y los Enterovirus. En casos raros, está implicada la bacteria Mycoplasma pneumoniae. Algunas personas con signos y síntomas de la encefalopatía aguda necrotizante tipo 1 no tienen una mutación identificada en el gen RANBP2. En estos casos, se desconoce el gen asociado.
Este proceso se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para aumentar el riesgo de desarrollar el proceso después de una infección. En la mayoría de los casos, una persona afectada hereda la mutación de un progenitor. Otros casos son debidos a nuevas mutaciones en el gen y se producen en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia. Algunas personas que tienen el gen RANBP2 alterado nunca desarrollan la enfermedad, una situación conocida como penetrancia reducida. Se estima que un individuo con una mutación genética RANBP2 tiene una probabilidad del 40 por ciento de desarrollar encefalopatía aguda necrotizante tipo 1 durante su vida. Ciertos factores adicionales genéticos o ambientales probablemente juegan un papel en si una infección activa los signos y síntomas de este proceso. La historia de la salud del individuo, tales como el estado nutricional y el número de infecciones previas, también puede influir en el riesgo.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con encefalopatía aguda necrotizante tipo 1, mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen RANBP2, y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).